HISTORIQUE
Taysir Assistance.TN Ce gaz a été découvert par Priestley entre 1772 et 1774 et son activité analgésique fut notée simultanément par Allen et Davy dès 1800. En 1844, Colton en démontra les effets et Wells l'utilisa en dentisterie. Après une démonstration infructueuse au Massachusetts General Hospital, son utilisation tomba dans l'oubli au profit de l'éther, jusque vers 1867. Colton le popularisa alors auprès des chirurgiens-dentistes. Il en apprit notamment l'utilisation, lors d'un congrès international à Paris, à Evans - dentiste américain vivant à Paris - qui l'introduisit auprès de ses collègues londoniens en 1868. En 1879, Paul Bert montra qu'avec un mélange en contenant 85 %, une pression de 920 mmHg en caisson hyperbare était nécessaire pour pouvoir pratiquer des interventions chirurgicales (soit 104 % de 1 atmosphère) [8]. Si le protoxyde d'azote a été abandonné comme agent exclusif d'une anesthésie, il reste largement utilisé comme complément (90 % des anesthésies en France, selon l'enquête de l'INSERM) [35]. Au fur et à mesure que les connaissances se sont accumulées, il est passé du statut de produit " inerte " à celui de " médicament ", avec ses indications, ses contre-indications et ses précautions d'emploi [22].
CARACTÉ RISTIQUES PHYSIQUES
Le tableau I rappelle les principales caractéristiques physico-chimiques du protoxyde d'azote [22, 51]. C'est un gaz inodore et incolore. Il n'est pas inflammable mais est un comburant, même en l'absence d'oxygène. Il est, de ce fait, contre-indiqué dans la chirurgie au laser des voies aériennes dans certaines conditions [81]. Le graissage des robinets et vannes est soumis aux mêmes interdits qu'avec l'oxygène.
La température critique à 36,4° C permet le stockage sous forme liquide à haute pression (50 atmosphères). De ce fait, d'une part le cylindre ne peut fonctionner qu'en position verticale, d'autre part la pression y est constante tant qu'une partie du produit est à l'état liquide et l'estimation de la quantité présente se fait par pesée. A 15° C, 1 ATA, 1 kg de liquide libère 543 l de gaz. Sa tension de vapeur est de 50 bars à 20° C et 18 bars à -20° C : le débit peut diminuer, voire s'arrêter lorsque la température ambiante est basse, par insuffisance de pression. En ambiance chaude (> 36,4° C) la pression monte dangereusement dans le cylindre. L'importante chaleur latente de vaporisation rend compte de la possibilité d'un dépôt de givre sur le cylindre lors de la détente rapide, du fait de la condensation de vapeur d'eau du milieu ambiant. Il est plus dense que l'air et peut s'accumuler dans des lieux déclives mal aérés.
Mais parmi toutes les propriétés physiques, l'une a une particulière importance, c'est la solubilité car, comme avec pratiquement tous les agents anesthésiques par inhalation, il existe une relation directe entre la solubilité du protoxyde d'azote et ses principales caractéristiques, tant en ce qui concerne son effet principal, l'anesthésie, qu'en ce qui concerne sa pharmacocinétique.
Solubilité dans l'huile ( H)
1 ml d'huile d'olive peut au maximum dissoudre 1,4 ml de protoxyde d'azote à 37° C, 1 ATA, selon une référence unique ancienne (Meyer 1921) régulièrement reprise [21, 22, 51].
Récemment cette valeur a été mise en doute - pour une valeur de 2,2 - sans confirmation ultérieure [12]. A l'heure actuelle, le coefficient de solubilité dans l'huile est le meilleur indice prédictif physique de la puissance anesthésique, estimée par la concentration alvéolaire minimale (CAM ou MAC des auteurs anglo-saxons) [42].
Solubilité dans l'eau ( E)
Il existe, au contraire de la précédente, beaucoup de données sur cette valeur [51, 76, 78].
Elles oscillent autour de 0,46 à 37° C, 1 ATA. Mais comme pour tous les gaz, cette solubilité varie avec la température (fig. 1) et la pression.
Solubilité dans les solutions
Elle est affectée par des facteurs nombreux, mais qui ne changent nettement la valeur donnée ci-dessus qu'en cas de modification extrême, donc extra-clinique : le pH, la concentration en électrolytes (" salting out " effect), les concentrations en colloïdes.
(La figure 2) montre l'absence de changement notable de solubilité pour des concentrations croissantes d'hémoglobine, choisie à titre d'exemple car il existe dans la littérature de nombreuses autres protéines étudiées [56].
Solubilité dans le plasma
Elle est tout à fait conforme à ce que l'effet " salting out " laisse prévoir, c'est-à-dire qu'elle est proche de la solubilité dans une solution iso-osmotique de sérum salé, inférieure d'environ 20 % à la solubilité dans l'eau à même température. Le taux de protéines intervient relativement peu (cf. supra). Il en est de même du taux de lipides, contrairement aux agents halogénés [58], vraisemblablement parce que ces derniers sont plus liposolubles.
Solubilité dans le sang ( S)
Les données sont nombreuses et concordantes pour situer cette valeur autour de 0,47 (ml de N2O/ml de sang) à 37° C, 1ATA [22, 51]. La température la fait varier de la même façon qu'elle fait varier celle de l'eau (fig. 1).
D'une façon générale la solubilité des gaz dans le sang (dès lors qu'ils ne se combinent pas chimiquement avec un de ses constituants, comme c'est le cas pour O2, CO, CO2, NO2, SO2) [76] s'éloigne peu de la relation suivante [23] : Compte tenu que la solubilité dans le plasma est moindre que celle dans l'eau, ceci implique une plus grande solubilité dans les hématies. La démonstration en a été apportée, en particulier pour les membranes cellulaires, mais la différence est modeste. D'une façon générale, l'influence de l'hématocrite sur la solubilité est mineure, de l'ordre de 3 % pour une variation d'hématocrite de 20 % [51].
Conséquence de la solubilité
Pharmacocinétique
La rapidité de l'équilibre entre les concentrations inhalées et les concentrations cérébrales dépend - pour des conditions physiologiques données - de la solubilité de l'agent anesthésique dans le sang et les tissus c'est-à-dire, in fine, dans l'eau et dans l'huile [53].
Puissance anesthésique
Même si la raison théorique n'en est pas précisément connue, il est bien établi qu'il existe une relation entre puissance anesthésique (exprimée par la CAM) et solubilité dans l'huile ( H) [42]. La figure 3 en est l'illustration. Les conséquences de ce fait sont multiples.
L'anesthésie n'apparaît pas être une spécificité de certains gaz, mais bien une propriété générale de tous les gaz, précisément fonction de leur liposolubilité. De ce point de vue - mis à part le prix - le xénon est un agent anesthésique assez proche du protoxyde d'azote.
Il n'existe pas de raison théorique d'une spécificité d'action, notamment sur le système nerveux central [75], et nombre de mécanismes cellulaires sont finalement impliqués dans l'anesthésie par inhalation (cardiaques, musculaires), à la différence de ce qui est attendu d'une action sur un récepteur spécifique (type benzodiazépinique, morphinique, dopaminergique ou noradrénergique), ceci distinguant un anesthésique général d'une benzodiazépine, d'un opiacé ou d'un neuroleptique.
L'agent anesthésique par inhalation idéal n'a pas été encore commercialisé et est nécessairement le fruit d'un compromis : plus le produit est soluble et moins il est maniable (pharmacocinétique trop lente, trop grande influence du débit cardiaque ou de la ventilation sur les concentrations) ; à l'inverse, moins il est soluble et moins il est puissant - comme le protoxyde d'azote - obligeant à utiliser d'autres anesthésiques et comportant un risque d'hypoxie en raison des fortes concentrations rendues nécessaires par la faible activité anesthésique.
Pharmacocinétique de protoxyde d'azote
PHARMACOCINÉTIQUE
Données générales
Ce sujet étant développé dans un autre article de l'EMC [20], seules certaines spécificités du protoxyde d'azote seront ici abordées. La figure 4 illustre l'évolution des concentrations de protoxyde d'azote dans les différents groupes tissulaires [18]. Même si l'évolution est relativement plus lente dans les tissus qui ne sont pas richement vascularisés, tels ceux constitutifs du " compartiment musculaire ", il apparaît qu'en moins de 5 min la fraction alvéolaire atteint 90 % de la fraction inspirée et qu'il en est de même en moins de 7 min pour la fraction cérébrale.
Les facteurs de variation : débit cardiaque, ventilation alvéolaire, agissent dans le même sens pour le protoxyde d'azote que pour les autres agents anesthésiques par inhalation, mais avec une intensité moindre, car l'intensité de la variation est fonction de la solubilité, surtout dans le sang [22, 53] (fig. 5).
En définitive, le débit de protoxyde d'azote quittant l'alvéole vers les tissus (" uptake ") diminue assez rapidement avec le temps (fig. 6) [22]. La conséquence pratique en est la nécessité de réduire assez rapidement la FIN2O dans un circuit fermé ou semi-fermé.
Un des points les plus importants est qu'en fin d'anesthésie le protoxyde d'azote est de loin l'agent qui quitte le plus rapidement alvéole et tissus richement vascularisés, permettant un réveil rapide, quelle qu'ait été la durée de l'anesthésie (fig. 7) [22].
Effet concentration, effet deuxième gaz, effet Fink
Le protoxyde d'azote étant un anesthésique peu puissant, il est utilisé à de fortes concentrations. Ceci associé au fait que l'azote est encore moins (30 fois moins) soluble que le protoxyde d'azote, a pour conséquence que le débit de gaz qui quitte l'alvéole vers la circulation pulmonaire à l'induction (Q. N20) est supérieur au débit de gaz qui quitte la circulation pulmonaire vers l'alvéole (Q. N2). Les conséquences de ce phénomène sont doubles : 1) ceci correspond en fait à une " ventilation ", certes " cachée ", mais une ventilation quand même, c'est-à-dire un passage de gaz au travers de la membrane alvéolaire ; 2) le volume du poumon diminue d'autant, ce qui concentre les gaz qu'il contient.
Selon le gaz considéré, l'ensemble de ces phénomènes a été appelé : pour le protoxyde d'azote : " effet concentration ", qui signifie que le rapport FA/FI pour le protoxyde d'azote s'élève plus vite et plus haut lorsque la concentration de ce gaz est élevée (par exemple 60 %), qu'il ne le ferait si cette concentration était basse (par exemple 1 %) ; pour un agent halogéné associé : " effet deuxième gaz " ; pour l'oxygène : " hyperoxie de diffusion ".
Ces modifications sont transitoires et cessent dès qu'il y a équilibre, c'est-à-dire en quelques minutes. Au réveil, le phénomène symétrique est observé, appelé selon le gaz considéré : " effet concentration inverse ", " effet deuxième gaz inverse ", " hypoxie de diffusion " encore dénommée " effet Fink " (fig.8) [70]. Ce dernier est à l'origine de l'habitude d'augmenter la FIO2 pendant quelques minutes au moment de l'arrêt du protoxyde d'azote.
Cavités aériennes closes
Des phénomènes du même ordre ont été décrits dans les cavités closes, le bilan positif du transfert de gaz se traduisant par une augmentation : de volume dans les cavités compliantes (pneumothorax, pneumomédiastin, bulles d'emphysème, occlusions digestives importantes). De ce fait, il s'agit là de contre indications classiques, surtout au niveau respiratoire [21, 22]. Pour le tube digestif, plus éloigné et moins vascularisé, seules les occlusions importantes sont concernées. En revanche, il a été montré que le chirurgien ne pouvait distinguer à la taille du tube digestif les patients selon qu'ils reçoivent ou non du protoxyde d'azote [34]. On peut en rapprocher l'augmentation de volume des bulles d'air embolisées et l'hypertension artérielle pulmonaire qui en résulte(fig. 9) [52]. De ce fait, l'arrêt du protoxyde d'azote est la règle en cas d'embolie gazeuse.
Certains étendent cette notion en proscrivant son utilisation dans la chirurgie à haut risque d'embolie gazeuse, c'est-à dire principalement la neurochirurgie en position assise, alors que d'autres s'en tiennent à la mise en oxygène pur en cas de détection précoce par des moyens adaptés [14]. de pression dans les cavités non compliantes (oreille moyenne, ventricules cérébraux). Ceci contre-indique le protoxyde d'azote dans les tympanoplasties et après encéphalographie gazeuse, et constitue un danger en cas d'absence de perméabilité des trompes d'Eustache, notamment à l'arrêt du produit, en raison de leur collapsus.
Le mécanisme d'hyperpression de l'oreille moyenne a été accusé d'une augmentation de fréquence des vomissements après anesthésie ayant comporté des protoxydes d'azote [1], mais cette fréquence anormale n'a pas été confirmée [57]. un mélange des deux dans les situations intermédiaires (ballonnets de sondes d'intubation, des sondes de Swan-Ganz). De ce fait, il est recommandé d'utiliser des sondes trachéales particulières à basse pression en cas d'anesthésie prolongée utilisant du protoxyde d'azote, ou au minimum de gonfler le ballonnet avec le mélange inhalé.
Réciproquement, une sonde, dont un ballonnet peu compliant assurerait une étanchéité limite sous ventilation comprenant du protoxyde d'azote, pourrait voir son étanchéité encore réduite après l'arrêt du protoxyde d'azote.
Vaporisateurs
La plupart des descriptions pharmacocinétiques négligent la partie " machine " de l'administration. L'effet du degré de fermeture d'un circuit avec réinhalation ne sera pas traité ici, mais un point est spécifique au protoxyde d'azote : la perturbation qu'il entraîne dans la quantité d'agent halogéné délivrée par le vaporisateur. Ce phénomène a été attribué à la différence de viscosité de ce gaz par rapport à l'oxygène et à sa dissolution dans la cuve : son introduction entraîne une baisse de la concentration d'halogéné qui, inversement, augmente lorsque le protoxyde d'azote est arrêté, vaporisateur ouvert. Les conséquences pratiques sont que 1) il y a lieu d'être prudent vis-à-vis d'une telle technique en fin d'anesthésie et 2) l'" effet deuxième gaz " (y compris " inverse ") est, au minimum, complètement annihilé par cette perturbation du vaporisateur (fig. 10) [16].
Transferts foeto-placentaires
Le transfert transplacentaire du protoxyde d'azote est rapide et probablement fonction du débit utéro-placentaire. C'est ce que suggère le rapport plus élevé des concentrations foetomaternelles chez les enfants dont le poids de naissance est élevé.
La fixation foetale est également rapide, avec un rapport CVO/CAO = 0,6 après 3 min et à 0,9 après 15-20 min d'anesthésie (CAO = concentration artérielle ombilicale ; CVO = concentration veineuse ombilicale).
Ceci n'a pas de conséquence en cas d'utilisation brève, mais pourrait favoriser une hypoxie néonatale - par dépression ventilatoire ou effet Fink - et une réduction du score d'Apgar immédiat, en cas d'utilisation prolongée jusqu'à la naissance [22]. Ceci n'a cependant pas été retrouvé dans une étude récente spécifique du sujet [49].
La pharmacodynamie de protoxyde d'azote
PHARMACODYNAMIE
Effets centraux
Anesthésie
L'effet principal recherché est l'anesthésie, quantifiée par la CAM [21, 22].
Chez l'animal, l'équipe de Eger a défini la CAM comme la concentration alvéolaire minimale d'anesthésique à partir de laquelle un chien ne répond plus à un stimulus douloureux supramaximal. Ceci est obtenu en diminuant par plateaux successifs la concentration alvéolaire jusqu'à ce que l'animal bouge à la douleur. Comme la CAM du protoxyde d'azote est élevée (puissance anesthésique faible), on est obligé de travailler en caisson hyperbare, ou de déduire la CAM du protoxyde d'azote de la réduction de la CAM d'un anesthésique halogéné associé. Dans ces conditions, la CAM du chien a été retrouvée à environ deux atmosphères.
Chez l'homme, l'équipe de Eger a défini la CAM comme la concentration à laquelle 50 % des patients bougent en réponse à une incision chirurgicale. Cette notion, essentiellement pratique - car il n'est pas sûr que l'incision chirurgicale soit un stimulus supra maximal - oblige à administrer la même concentration à un groupe de patients et à étudier plusieurs groupes inhalant des concentrations différentes. Les stimulations nociceptives électriques chez le volontaire sain sont, en règle générale, moins utilisées. C'est cependant avec cette technique qu'a été déterminée la CAM du protoxyde d'azote, en raison des difficultés pratiques de la chirurgie en caisson hyperbare [37]. D'autres mesures ont été effectuées en utilisant l'effet additif sur les anesthésiques halogénés. Le tableau II fournit les valeurs de CAM rapportées dans la littérature.
Très schématiquement donc, la CAM du protoxyde d'azote chez l'homme est d'environ 1 ATA, ou exprimée autrement, de 100 % de 1 atmosphère. Cette valeur théorique ne signifie pas qu'il faille administrer 100 % de protoxyde d'azote pour que le malade dorme... mais qu'avec 70 % de protoxyde d'azote dans le mélange inhalé, on est à 0,7 CAM, et que par conséquent si l'on souhaite que 95 % des malades ne bougent pas à l'incision (ce qui est atteint à 1,2 CAM), l'autre agent anesthésique par inhalation - halothane, enflurane ou isoflurane - doit être donné pour 0,5 CAM. Le même raisonnement est valable pour les anesthésiques intraveineux, mais la relation est moins clairement définie.
Comme l'indique la figure 11, l'association de deux agents anesthésiques par inhalation (en l'occurrence le protoxyde d'azote et un halogéné) ne comporte ni potentialisation ni antagonisme et est donc purement additive. Ceci renforce l'impression d'un phénomène principalement physique.
A côté de la notion de CAM " anesthésique " s'est développée la notion de CAM du " réveil ", c'est-à-dire la concentration alvéolaire minimale pour laquelle un sujet sur deux obéit à un ordre simple tel que " ouvrez les yeux ! ". Avec la plupart des agents anesthésiques par inhalation cette valeur est assez constante, égale à 60 % de la CAM [21, 22]. Ceci donne une assez juste idée de ce qu'on est en droit d'attendre d'une concentration de 60 % de protoxyde d'azote, sans autre agent, à savoir non pas tant une anesthésie qu'une réduction des doses des autres agents anesthésiques.
Analgésie
Autant il existe une comparaison simple et connue entre les différents agents anesthésiques par inhalation du point de vue de l'anesthésie, autant il est malaisé de l'établissement de concentrations équianalgésiques n'est pas simple, une chose est certaine concernant le protoxyde d'azote : ce gaz est capable de produire une analgésie chez l'homme, proportionnelle à la dose et débutant à des concentrations suffisamment basses pour que la conscience soit maintenue, alors que ce n'est pas le cas avec d'autres agents anesthésiques par inhalation.
Le mécanisme de cette analgésie reste très controversé. Une analogie avec les opiacés a souvent été avancée, encore qu'il existe des différences notables, notamment dans l'action de la naloxone [79].
Quoi qu'il en soit de ces hypothèses, l'analgésie est une réalité utilisée en clinique : avant tout en obstétrique, notamment sous la forme d'un mélange à 50 % avec l'oxygène, mais aussi en postopératoire, en traumatologie, ou en chirurgie dentaire, il est vrai moins souvent en France qu'en pays anglo-saxons.
Autres effets centraux
Cliniques
L'analgésie n'est en réalité qu'une des nombreuses modifications induites dans le fonctionnement du système nerveux central par le protoxyde d'azote, y compris à des concentrations subanesthésiques [22, 51, 62]. Une amnésie - intéressante cliniquement - apparaît pour des concentrations de l'ordre de 30 %. Toutefois, même pour les concentrations supérieures utilisées en anesthésie, un petit nombre de patients n'ont pas d'amnésie postopératoire.
Les effets psychiques ont été parmi les premiers à être rapportés : le caractère " hilarant " n'est pas constant et des effets déplaisants sont également possibles. La nature psychodysleptique du gaz est très souvent soulignée, avec impression de vertige, sensations agréables du thorax et des extrémités, distorsions visuelles et auditives. Il existe une toxicomanie, avec dépendance, que les utilisateurs comparent volontiers à celle du LSD. D'ailleurs l'utilisation en société précéda l'usage proprement médical, anesthésique. Aujourd'hui il existe des accidents liés à cette toxicomanie, soit par asphyxie, soit du fait d'impuretés contenues dans des fabrications artisanales. Une affection neurologique, associant une polynévrite sensitivo-motrice et une myélopathie affectant préférentiellement les colonnes dorsales et latérales de la moelle, a été décrite chez les utilisateurs chroniques de protoxyde d'azote, le plus souvent par toxicomanie [50].
En résumé, en administration aiguë, le protoxyde d'azote est doté d'effets anesthésique, analgésique, amnésique et psychique. Ces effets sont dans une grande mesure dépendants de la dose. En utilisation chronique, il peut induire une neuropathie proche de celle parfois associée à l'anémie de Biermer.
Effets électriques
Electroencéphalogramme
Aux concentrations utilisées en clinique, les modifications sont discrètes et identiques à celles observées avec d'autres agents anesthésiques par inhalation. Par ailleurs l'inhalation de protoxyde d'azote tend à s'opposer aux convulsions expérimentales, alors qu'un phénomène de " rebond " est observé à l'arrêt. Le produit a été utilisé dans le traitement des crises convulsives [62]. Cependant, comme avec de nombreux agents anesthésiques, des observations isolées de convulsions ont été rapportées [45].
Potentiels évoqués
Le protoxyde d'azote ne modifie que discrètement les potentiels évoqués auditifs ou visuels, ce qui permet leur utilisation peropératoire, notamment en neurochirurgie [33].
Effets sur la pression intracrânienne, le débit sanguin et la consommation d'oxygène du cerveau
Il est connu de longue date que l'inhalation d'un mélange dans l'oxygène de protoxyde d'azote à 66 %, comme seul anesthésique, est capable d'entraîner une augmentation de pression intracrânienne, et que l'administration préalable de benzodiazépines ou de barbituriques s'oppose à cet effet [22, 51]. L'augmentation de pression intracrânienne est habituellement expliquée par l'élévation du débit sanguin cérébral (DSC). Cette dernière est discrète et s'accompagne d'une augmentation moins marquée de la consommation d'oxygène et de glucose. C'est le cortex qui voit son débit principalement augmenter, avec une valeur doublée chez l'animal [63].Tableau. III
Effets respiratoires
Ventilation spontanée
Produit isolé
Comme nombre d'agents anesthésiques par inhalation, le protoxyde d'azote entraîne une tachypnée et une réduction du volume courant (VT), tous effets proportionnels à la concentration. Cette réduction du volume courant, d'une façon générale, est un des signes les plus constants de la profondeur d'une anesthésie. La tachypnée est particulièrement marquée avec le protoxyde d'azote, de telle sorte que la ventilation-minute (VT × F) n'est pas modifiée, contrairement aux autres agents anesthésiques par inhalation. Il en résulte habituellement une normocapnie [21, 22]. Si dans l'ensemble la PaCO2 n'est pas modifiée par l'inhalation de protoxyde d'azote (fig. 12 A), il n'en est pas de même pour la PaO2 qui est très discrètement diminuée, avec augmentation de la différence alvéolo-artérielle en oxygène. Une diminution de CRF a étéobservée lors de l'anesthésie par le protoxyde d'azote comme avec tous les autres agents, ainsi qu'une diminution du mouvement de la cage thoracique. Plus particulière au protoxyde d'azote est l'intensité de la rigidité thoracique observée pour les pressions partielles élevées, en caisson hyperbare : elle est en grande partie sous la dépendance des muscles abdominaux. Aux concentrations utilisées en anesthésie le protoxyde d'azote augmente nettement la rigidité liée aux morphiniques [69].
Produit associé
L'inhalation de protoxyde d'azote en ventilation spontanée n'entraînant pas d'hypercapnie, contrairement à tous les autres agents anesthésiques par inhalation, il est attendu que l'association protoxyde d'azote-halogéné entraîne moins d'hypercapnie - à CAM équivalente - que l'halogéné utilisé seul. C'est effectivement ce qui est observé (fig. 12 B) [21, 22]. L'effet est d'autant plus net que l'halogéné est lui-même plus dépresseur. Ainsi, chez l'enfant, l'association N2O-enflurane entraîne une moindre dépression respiratoire que l'enflurane seul, pour 1 CAM, alors qu'avec l'halothane cet effet d'" épargne " par le protoxyde d'azote n'est pas apparent [59].
Ceci est un point important de l'utilisation clinique du protoxyde d'azote : autant les différents agents anesthésiques par inhalation voient leurs effets simplement s'additionner lorsqu'il s'agit d'anesthésie (0,6 CAM de protoxyde d'azote + 0,4 CAM d'enflurane donnent 1 CAM d'anesthésie), autant la résultante de l'association peut être différente quant aux effets indésirables (en matière ventilatoire apparaît un effet d' " épargne " du protoxyde d'azote vis-à-vis de la dépression entraînée par les halogénés).
Ces remarques ne valent toutefois que si le protoxyde d'azote est substitué pour remplacer - à CAM égale - un autre agent plus dépresseur : lorsque le gaz est rajouté à une concentration donnée d'un anesthésique volatil, on assiste en général au contraire à une majoration de la dépression respiratoire.
Epreuves d'hypoxie, d'hypercapnie, de charges résistives
Le protoxyde d'azote utilisé à des pressions partielles importantes (1-1,5 CAM en caisson hyperbare) entraîne la même dépression que les autres agents anesthésiques par inhalation de la courbe ventilation-minute/PaCO2, caractéristique de la réponse à l'hypercapnie. L'effet des concentrations utilisées en clinique est moins net. Certains auteurs l'ont retrouvé, alors que la plupart n'ont pu le mettre en évidence [22]. Il est en tout cas clair que les concentrations cliniques sont capables d'augmenter considérablement l'effet dépresseur de faibles doses d'opiacés [5]. A l'opposé, cette dépression serait moindre que celle de l'halothane dans la mesure où, à concentrations équipotentes, l'association protoxyde d'azote-halothane déprimerait moins la pente ventilationminute/ PaCO2 que l'halothane seul [38].
La réduction de la réponse à l'hypoxie est encore plus nette, avec une réduction de plus de 50 % dès les concentrations infracliniques. Là encore, ce phénomène est partagé avec tous les autres agents anesthésiques par inhalation [22].
Les épreuves de charges résistives ont été moins étudiées. Elles semblent assez peu modifiées, en dehors de l'accroissement de l'asynchronisme thoraco-abdominal [68].
En résumé
A puissance anesthésique égale, le protoxyde d'azote semble avoir des effets ventilatoires très proches de ceux des autres agents anesthésiques par inhalation : tachypnée et diminution de volume courant. Sauf sur un point : la stimulation de la fréquence respiratoire est particulièrement nette sous protoxyde d'azote, ce qui réduit la diminution de la ventilation-minute et l'hypercapnie qui en résulte, phénomènes habituels avec les autres agents sous anesthésie profonde en ventilation spontanée. Utilisé isolément, le protoxyde d'azote conserve les réflexes pharyngo-laryngés.
Effets cardio-vasculaires
Effets sur le myocarde
Sur le myocarde isolé, in vitro, le protoxyde d'azote induit une dépression de la contractilité croissante avec la concentration. Cette dépression semble deux fois moins marquée que celle de l'halothane à concentrations équiactives et du même ordre que celle induite par l'éther diéthylique ou le cyclopropane [65]. Le caractère ancien de ces études est cependant à remarquer.
Sur l'animal entier la force de concentration du muscle cardiaque diminue dans un premier temps, pour s'élever ensuite : ce dernier phénomène est aboli par un bloc péridural, suggérant que chez l'animal entier la dépression myocardique est masquée par une stimulation sympathique [13].
Effets sur le système sympathique
Un certain nombre de données cliniques vont dans le sens d'une stimulation du système sympathique par le protoxyde d'azote, notamment l'augmentation de pression auriculaire droite, de travail ventriculaire gauche et de débit cutané observée à 1,5 ATA en même temps que mydriase et sudation s'associent à la rigidité musculaire. Chez le volontaire sain inhalant 40 % de protoxyde d'azote, l'élimination urinaire de catécholamines s'élève discrètement [25]. Cette élévation reste cependant discrète en comparaison de celle qui a pu être rapportée durant la chirurgie.
Il existe des arguments en faveur de l'origine centrale de cette stimulation [30], mais une libération périphérique de noradrénaline à partir des vaisseaux, notamment pulmonaires, a également pu être mise en évidence [66], ainsi qu'une réduction de la fixation tissulaire de la noradrénaline au niveau pulmonaire [60].
Par ailleurs, s'il est clair que le protoxyde d'azote déprime le baroréflexe - comme les autres agents anesthésiques par inhalation -, l'aspect quantitatif et comparatif est, ici comme dans de nombreux autres chapitres, beaucoup plus difficile à cerner ; il semble que l'association équipotente halothaneprotoxyde d'azote soit moins dépressive que l'halothane seul et que ce ne soit pas le cas pour l'enflurane [55].
En résumé, il est souvent avancé que le protoxyde d'azote, d'un côté déprime de façon directe le myocarde, et d'un autre côté stimule le système sympathique, cependant qu'il déprime le baroréflexe.
Effets hémodynamiques
La résultante de ces actions élémentaires est variable, mais le plus souvent modérée, d'où la réputation de sécurité hémodynamique qu'avait acquise le protoxyde d'azote.
Effets généraux
Sujets sains, produit isolé
Chez le volontaire sain, il a été rapporté que l'inhalation de 40 % de protoxyde d'azote entraînait une légère diminution de fréquence cardiaque, de débit cardiaque et de pression artérielle [25], mais aussi que l'inhalation de 60 % entraînait une discrète augmentation de ces paramètres [39]. En caisson hyperbare, pour une pression partielle de 836 mmHg, aucune modification sensible n'est observée ; à 1 178 mmHg la pression artérielle, la pression auriculaire droite, le travail ventriculaire gauche augmentent alors qu'existent hypertonie musculaire et mydriase [80]. Ainsi, il semble que pour les pressions partielles élevées la stimulation sympathique prédomine, alors qu'aux concentrations usuelles,dépression myocardique et stimulation sympathique se compensent. La comparaison avec les autres agents anesthésiques par inhalation est illustrée dans la figure 13 [22].
En résumé, le protoxyde d'azote se compare favorablement du point de vue hémodynamique général, chez le volontaire sain, avec les autres agents anesthésiques par inhalation. Il convient cependant de remarquer que cette impression vient surtout des données - peu cliniques - obtenues à 1 et 1,5 CAM, alors qu'à 0,5 CAM, les halogénés euxmêmes n'ont pratiquement pas d'effet dépresseur cardio-vasculaire chez le sujet sain [21, 22], hormis l'enflurane peut-être [7].
Association de produits
Il est plus habituel en clinique d'associer le protoxyde d'azote, soit à un anesthésique halogéné dans le but de réduire la concentration de ce dernier, soit à un agent par voie intraveineuse, notamment opiacé, dans le but d'obtenir inconscience et amnésie que ne procurent pas les opiacés.
Chez le volontaire sain, l'effet de l'adjonction de protoxyde d'azote à un anesthésique halogéné est assez variable, fonction de l'agent, de sa concentration et de la durée d'utilisation (sans parler de la prémédication ou d'autres agents par voie veineuse). Une stimulation cardio-vasculaire est observée lorsqu'une concentration de 70 % de protoxyde d'azote est rajoutée à 0,8 % d'halothane, alors qu'il s'agirait d'une dépression lorsque la concentration d'halothane est de 1,5 % [38]. Avec l'isoflurane, pour une CAM équivalente, l'association isoflurane-protoxyde d'azote entraînerait moins d'hypotension et moins de réduction des résistances artérielles que l'isoflurane seul [19].
Lorsqu'à une concentration donnée d'enflurane sont rajoutées des concentrations croissantes de protoxyde d'azote, on observe une diminution du débit cardiaque, significative dès 20 % et croissante avec la concentration (fig. 14) [7].
L'association protoxyde d'azote-agent utilisée par voie intraveineuse est également fonction du produit, de sa dose, du niveau de stimulation sympathique. Chez le volontaire sain recevant 2 mg.kg-1 de morphine, l'inhalation de 70 % de protoxyde d'azote entraîne une diminution de pression artérielle, de débit cardiaque et de volume systolique [82]. De la même façon, il est amplement démontré que l'anesthésie avec les " hautes doses de fentanyl ", utilisée en chirurgie cardiaque, n'est souvent bien supportée au plan hémodynamique qu'à condition de ne pas être associée au protoxyde d'azote [73], ce qui semble indiquer que les opiacés s'opposent puissamment à la stimulation sympathique de ce gaz, probablement au niveau central.
En résumé et en schématisant à l'extrême, beaucoup de ces résultats s'interprètent actuellement de la façon suivante : lorsque la sympatholyse centrale induite par l'agent associé est totale, l'effet dépresseur du protoxyde d'azote se manifeste entièrement (cas des morphiniques à fortes doses [73] ; lorsque la sympatholyse est incomplète, on observe un mélange de dépression myocardique et de stimulation sympathique, dont la résultante est variable (cas de l'halothane cité plus haut) [38] ; lorsque le protoxyde d'azote se substitue dans la CAM à un agent dont les effets hémodynamiques sont puissants, il évite une partie des effets hémodynamiques de cet agent (cas de l'isoflurane) [19] ; lorsqu'il vient s'ajouter à un agent dépresseur, il majore non seulement l'anesthésie, mais également la dépression myocardique (cas de l'enflurane cité plus haut) [7]. Sujets pathologiques Comme dans le paragraphe précédent, il est difficile de rendre compte de l'ensemble des situations. Chez les cardiaques à pression télédiastolique du ventricule gauche élevée, l'inhalation de protoxyde d'azote entraîne une augmentation de cette pression [24]. D'une façon générale, chez l'insuffisant cardiaque décompensé, on s'accorde à penser que le protoxyde d'azote agit comme un dépresseur myocardique, ce qui est attribué à la forte hypertonie sympathique basale qui existe chez ces sujets [11].
Chez le coronarien sans insuffisance cardiaque, la situation est moins schématique.
Expérimentalement, l'équipe de Pierre Foex a montré, sur un modèle de striction coronaire " critique ", que le protoxyde d'azote était capable de provoquer sous anesthésie au fentanyl l'apparition d'une dysfonction myocardique ischémique [26]. Ce phénomène avait déjà été observé avec d'autres agents par inhalation conjointement avec une hypotension, mais l'absence d'hypotension et de modification du débit coronaire global avec le protoxyde d'azote a fait repousser ce type d'explication. Le débat reste très animé sur ce point. En particulier, chez l'homme anesthésié les techniques de monitorage les plus sophistiquées n'ont, jusqu'à présent, révélé aucune modification laissant suspecter l'apparition ou l'aggravation d'une ischémie myocardique chez les coronariens, que ceux-ci soient opérés de leurs coronaires [9], ou d'autre chose [6]. La diminution de la fraction d'éjection apparaît globale, discrète (de l'ordre de 5-10 %), et sans facteur favorisant net [6].
Effets locaux
Le débit coronaire total a été noté aussi bien augmenté, inchangé, que diminué. Les conditions hémodynamiques générales, comme la consommation d'oxygène myocardique, semblent prédominantes. L'effet sur la répartition du débit est mal connu. Chez l'animal normal, une diminution de calibre des artères épicardiques est observée. Cependant, la relation entre débit coronaire et consommation d'oxygène reste conservée, indiquant l'absence d'effet sur le tonus artériolaire intramyocardique [77].
Le débit cérébral a été envisagé plus haut. Il est dans l'ensemble suffisamment peu modifié pour que le protoxyde d'azote ait été considéré comme un agent de mesure.
Le débit musculo-cutané varie de façon très différente selon que le protoxyde d'azote est utilisé seul ou en association. Sous halothane, ce débit a été retrouvé augmenté lors de l'introduction du protoxyde d'azote.
Le débit rénal est dans l'ensemble peu affecté, et fonction essentiellement des conditions hémodynamiques générales.
Le débit splanchnique a été retrouvé diminué, et les résistances splanchniques augmentées. Ceci est à rapprocher de l'augmentation de l'activité des nerfs sympathiques splanchniques sous protoxyde d'azote [30].
La circulation pulmonaire est affectée de façon nettement plus complexe et, en pratique, importante. Chez le sujet sain, l'adjonction de protoxyde d'azote à l'anesthésie n'entraîne pas de modification notable de la pression artérielle pulmonaire (PAP) [64]. Chez l'insuffisant cardiaque et l'insuffisant coronaire la PAP a été retrouvée augmentée [24, 36], ce qui peut être attribué à une augmentation de pression capillaire pulmonaire.
Dans les malformations congénitales, l'élévation des résistances artérielles pulmonaires avec majoration de l'hypertension artérielle pulmonaire est manifeste et dangereuse [15, 46]. La possible transformation d'un shunt gauche-droit en shunt bidirectionnel [46] montre bien que ce phénomène n'est pas dans ce cas secondaire à une défaillance cardiaque gauche.
A côté de cette élévation des résistances artérielles pulmonaires pouvant favoriser le recrutement capillaire et par là majorer un effet shunt, une réduction de la vasoconstriction hypoxique a été décrite, comme avec les autres agents anesthésiques par inhalation [54], mais avec le même doute sur les implications cliniques [10].
En résumé
Il est évident qu'il n'est plus possible de négliger les effets cardio-vasculaires du protoxyde d'azote. Usuellement résumés en une discrète vasoconstriction périphérique sans changement de pression artérielle, ils peuvent devenir déterminants en cas d'association médicamenteuse et, surtout, d'insuffisance cardiaque ou d'hypertension artérielle pulmonaire.
Effets neuro-musculaires
Produit isolé
A 1,5 CAM (en caisson hyperbare) le protoxyde d'azote entraîne une rigidité musculaire, en particulier abdominale, une respiration laborieuse et rapide, avec souvent des mouvements catatoniques, voire un opisthotonos [37]. A 1 CAM cette hypertonie n'est plus cliniquement notable. L'adjonction de concentrations subanesthésiques de protoxyde d'azote à des doses modérées de morphiniques entraîne l'apparition d'une hypertonie du tronc, associée à une expiration forcée et prolongée [72]. Donc le protoxyde d'azote administré à de fortes pressions partielles entraîne une hypertonie musculaire et, aux concentrations usuelles, potentialise nettement l'hypertonie des morphiniques.
L'origine de ce phénomène n'est pas clairement démontrée. Cependant, une origine supraspinale est habituellement invoquée, notamment par blocage préférentiel des réflexes d'inhibition au niveau de la formation réticulaire du tronc cérébral. Cette origine s'accorde bien avec l'effet bénéfique du thiopental vis-à-vis de cette hypertonie [27].
Association aux myorelaxants non dépolarisants
Il n'est pas simple de connaître l'action du protoxyde d'azote sur la curarisation sans l'aide d'autres produits qui gênent l'interprétation, mais c'est de peu d'importance clinique car, dans l'ensemble, les effets propres du protoxyde d'azote semblent faibles. Sur le plan pratique, de tous les agents anesthésiques par inhalation commercialisés, c'est celui dont l'action neuro-musculaire est la moins marquée (fig. 15) [2]. De ce fait, pour une CAM donnée, la substitution partielle d'un halogéné par du protoxyde d'azote entraîne une réduction de la potentialisation induite par cet halogéné.
Effets métaboliques
Effets généraux
Contrairement aux autres agents par inhalation, le protoxyde d'azote à 1 et surtout 1,5 suggérant une augmentation de production de CO2 (V°CO2). L'explication en est probablement l'hypertonie musculaire et/ou les signes associés de stimulation sympathique. On rattache à cette dernière une élévation de la glycémie, de la cortisolémie ainsi que la réduction du nombre apparent des leucocytes [80].
Aux concentrations utilisées en clinique, les effets sont moins marqués et, à vrai dire, moins étudiés. Sous anesthésie stable à l'halothane chez le volontaire sain, le protoxyde d'azote est donné pour augmenter très discrètement la température oesophagienne, en même temps que le taux plasmatique de noradrénaline [71]. Une élévation de la cortisolémie a également été signalée [28]. L'ensemble s'accorde assez bien avec la notion de stimulation sympathique. En peropératoire, l'association à l'acte chirurgical fait que l'action anesthésique prédomine sur l'effet métabolique propre. C'est ainsi qu'on peut interpréter la baisse de V°O2 peropératoire qu'entraîne l'adjonction de protoxyde d'azote à une diazanalgésie pendant un acte chirurgical [74].
Activité sur la méthionine-synthétase
Le protoxyde d'azote réagit avec la vitamine B12. Dans cette réaction le protoxyde d'azote est transformé en azote et eau et le cobalt de la vitamine B12 est oxydé, ce qui inactive ce cofacteur de façon irréversible. Cette réaction a également été décrite au niveau des bactéries intestinales. Elle entraîne chez les mammifères l'inactivation de la méthioninesynthétase, enzyme catalysant la synthèse de la méthionine.
Ce déficit enzymatique entraîne une élévation du taux de folate, une réduction du taux de méthionine et, surtout, une déplétion en donneurs de carbone dans la synthèse de thymidine à partir de la désoxypurine. De cette façon le protoxyde d'azote interfère avec la synthèse d'ADN.
On rattache à ce déficit de synthèse d'ADN : anémie mégaloblastique, leucopénie, sclérose combinée de la moelle, foetopathies, toutes pathologies décrites avec le protoxyde d'azote, au moins expérimentalement. En administration aiguë, la dose produisant 50 % d'inhibition de la méthionine-synthétase est de 0,8 atmosphère pendant 15-30 minutes chez le rongeur [44]. L'inactivation est moins rapide chez l'homme [43]. En administration chronique, la concentration minimale, chez le rongeur, pour qu'apparaisse une inhibition de la méthionine-synthétase, est de 1 000 parties par million (ppm) [44].
Toxicité
Toxicité liée au seul protoxyde d'azote
Administration aiguë
Ce sont avant tout les manifestations hématologiques qui sont redoutées en administration aiguë. Six jours d'inhalation sont capables d'entraîner une aplasie médullaire, parfois mortelle, comme ce fut le cas lors du traitement de patients atteints de tétanos [48]. Cliniquement, il est admis que l'administration moins de 24-48 heures est sans danger. Cela ne signifie pas qu'elle soit totalement sans effet : le stock de leucocytes médullaires fait que les conséquences sanguines périphériques sont plus lentes à apparaître que les anomalies médullaires. L'étude systématique d'opérés cardiaques a montré que l'utilisation peropératoire de protoxyde d'azote entraînait des anomalies médullaires chez un patient sur trois. L'inhalation de 50 % de protoxyde d'azote dans l'oxygène durant les 24 premières heures postopératoires fait passer cette fréquence à 100 %. L'anomalie ne dure pas chez ce type de patients, mais dans une population de soins intensifs explorée de la même façon, il a été montré que le déficit pouvait durer audelà de six jours pour une exposition peropératoire de une à six heures [3]. Le rôle préventif de l'acide folique et de la méthionine n'apparaît pas négligeable, comme à l'opposé le rôle aggravant de pathologies associées à un déficit en vitamine B12 (maladie de Biermer, maladie de Crohn à test de Schilling positif) [4]. Par ailleurs le taux de fécondation in vitro n'est pas modifié selon que l'anesthésie utilise ou non le protoxyde d'azote [67].
Exposition chronique
Il est maintenant admis que l'exposition chronique à des concentrations importantes de protoxyde d'azote peut entraîner une neuropathie du type polynévrite et sclérose combinée de la moelle. Dans la description princeps de Layzer, treize sujets sur quinze avaient une toxicomanie au protoxyde d'azote, mais deux sujets étaient des dentistes déclarés exempts de cette toxicomanie [50], ce qui pose le problème de la toxicité des concentrations dans l'environnement professionnel. Alors que ces concentrations peuvent atteindre 6 500 ppm dans l'atmosphère respirée par un dentiste, elles sont d'environ de 200-400 ppm dans des salles d'opération sans précaution particulière : dans ces conditions, le taux sérique de méthionine des anesthésistes a été retrouvé normal [61].
Ces valeurs de concentration ne sont cependant pas très éloignées des 1 000 ppm trouvées être, en exposition chronique chez le rongeur, le seuil de détection d'un effet tératogène [44]. Il est souvent avancé que les femmes anesthésistes [41] -ainsi que les femmes des anesthésistes [40]- ont un risque accru d'avortements spontanés et d'enfants malformés. La multiplicité des causes possibles, comme la multiplicité des agents utilisés, ne permettent pas d'incriminer spécifiquement le protoxyde d'azote même si, expérimentalement, il est tératogène, alors que l'halothane pour certains ne l'est pas [47].
Il est à noter que dans certaines conditions expérimentales l'isoflurane inhibe l'action tératogène du protoxyde d'azote, ce qui laisse planer un doute sur le mécanisme habituellement invoqué dans cette action du gaz : l'inhibition de la méthionine-synthétase [29].
Bien que les études sur les rongeurs et les enquêtes épidémiologiques ne soient pas exemptes de critiques, il n'est pas possible de négliger ces faits. Une circulaire ministérielle recommande que le taux de 25 ppm ne soit pas dépassé à proximité du malade et du personnel.
En résumé
Le protoxyde d'azote, qui avait la réputation d'être un gaz inerte, atoxique, ne l'est pas totalement. Ceci interdit une administration prolongée sur plusieurs jours.
Les conséquences de l'administration inférieure à 24 heures demandent à être évaluées cliniquement, car elles ne sont pas évidentes. Les enquêtes épidémiologiques jointes à la connaissance de modèles expérimentaux doivent faire discuter l'utilisation de systèmes évacuateurs (eux-mêmes générateurs d'accidents, comme tout matériel ou médicament).
A l'inverse, il ne faut certainement pas exagérer la toxicité de ce gaz, mais noter que si c'était un agent nouveau, il ne recevrait probablement pas sans réserve, à l'heure actuelle, une autorisation de mise sur le marché... comme l'aspirine.
Toxicité liée à l'usage du protoxyde d'azote
En pratique clinique, ce qui est dangereux n'est pas tant le protoxyde d'azote lui-même que les inconvénients liés à son usage [17].
Les impuretés (NO, NO2)
Le protoxyde d'azote est synthétisé à haute température et, en cas de mauvais contrôle du processus, NO et NO2 sont formés en plus du N2O. L'oxyde nitrique et le dioxyde d'azote sont responsables d'une méthémoglobinémie et de lésions pulmonaires.
Cliniquement, l'intoxication se manifeste par le développement rapide d'une cyanose, donnée pour être particulière (méthémoglobine), et d'un oedème pulmonaire lésionnel, parfois rapidement fatal. Souvent le diagnostic n'est porté que devant la répétition de l'accident chez des patients successifs [32].
L'hypoxie
Hypoxie et protoxyde d'azote sont si intimement liés qu'on a initialement attribué l'anesthésie du second à la première. Plusieurs mécanismes d'hypoxie liés à l'utilisation de protoxyde d'azote ont été décrits plus haut : de la classique hypoxie de diffusion (effet Fink) ou la diminution de CRF, à la levée de la vasoconstriction hypoxique, jusqu'à l'intoxication par le dioxyde d'azote. Tout ceci ne doit pas faire perdre de vue que, en pratique clinique, ce qui tue n'est pas le protoxyde d'azote, gaz pratiquement inerte et peu toxique dans les conditions normales d'utilisation, c'est l'hypoxie qui succède à l'administration erronée d'un mélange ne contenant pas d'oxygène, quelle que soit l'origine de cette erreur. Le classique rappel qu'il y a lieu de ventiler manuellement à l'air tout patient présentant une cyanose inexpliquée reste toujours à l'ordre du jour.
PRÉSENTATION - PRÉCAUTIONS - COÛT
Présentation
Le protoxyde d'azote est présenté sous forme liquide, comprimé à 50 atmosphères, dans des cylinders métalliques de couleur bleue contenant initialement 90 % de produit sous forme liquide, 10 % sous forme gazeuse. Il est évaporé et détendu au moment de l'emploi avec une possibilité de givre. Il n'est pas dénaturé par la chaux sodée. Il doit être stocké dans un local tempéré. Il est recommandé qu'il soit distribué dans un réseau dit " à double détente " constitué : d'un réseau primaire à une pression de 8 à 10 bars ; d'organes de détente, régulation et sécurité ; d'un réseau secondaire à une pression de 3 bars ± 10 %.
Une circulaire ministérielle a recommandé en 1985 l'instauration d'une commission de surveillance de la distribution des gaz à usage médical dans tous les établissements hospitaliers.
Un mélange 50 % N2O-50 % O2 a également été commercialisé, présenté dans des bouteilles à fond blanc et ogive bleue : il est comprimé sous forme exclusivement gazeuse, à 137 bars.
Les conditions de sécurité d'administration du protoxyde d'azote sont : le respect des mesures de construction pour les fabricants de matériel d'anesthésie, des normes de pureté pour le fabricant de protoxyde d'azote, des normes de distribution par les établissements hospitaliers ;l'établissement d'un code couleur mettant en blanc le circuit d'oxygène et en bleu celui de protoxyde d'azote (en France) ; la spécificité des connecteurs : à trois griffes pour l'oxygène, à quatre pour le protoxyde d'azote (en France) (les connecteurs du mélange 50 % N2O-50 % O2 sont également à quatre griffes, mais l'écartement en est différent, tout comme le diamètre du clapet central) ; la présence d'un anesthésiste lors de la réception des fluides après tous travaux ; le sertissage par pince automatique de tous les flexibles ; la vérification du matériel avant l'anesthésie ; l'utilisation de rampes de mélange empêchant mécaniquement l'utilisation d'une FIO2 < 20 % ; la ventilation manuelle à l'air en cas de problème respiratoire incompris ; le monitorage de la FIO2, et de la saturation pulsée, conformément aux recommandations de nombreuses sociétés d'anesthésie, notamment la SFAR. Coût
Le tableau IV donne, à CAM équivalente, le rapport des prix des principaux anesthésiques par inhalation. A titre d'exemple, pour l'hôpital Saint-Antoine, la dépense pour l'année 1985 avait été de 267.562 F : le fait que les sites d'anesthésie ne fussent pas tous équipés de circuits avec réinhalation n'y était pas étranger.
CONCLUSION
Le protoxyde d'azote est un médicament : ni inutile, ni inoffensif, ni gratuit, il a des avantages et des inconvénients, et par conséquent des indications et des limites. Son avantage essentiel est inhérent à sa faible solubilité : c'est sa rapidité d'élimination des territoires richement vascularisés, quelle qu'ait été la durée de l'intervention, pour peu que la ventilation ne soit pas dangereusement basse. Un autre avantage est la réduction des doses des autres agents, souvent plus toxiques, toujours d'élimination plus longue ou plus incertaine. Son inconvénient essentiel est également relié à sa faible solubilité : c'est sa faible puissance d'action obligeant à utiliser des concentrations élevées, avec un risque d'hypoxie en cas d'erreur ou de pathologie. C'est dire que l'agent anesthésique par inhalation idéal n'est pas facile à trouver et c'est pour cela que le protoxyde d'azote reste largement utilisé.
Une meilleure connaissance de ses effets cardio-vasculaires, ventilatoires, neurologiques ou métaboliques, à court et à long terme, ne doit pas faire repousser a priori son utilisation, elle doit la rendre plus réfléchie. En se souvenant que les accidents graves sont plus souvent la conséquence d'une erreur humaine dans l'utilisation du produit que d'un effet imprévu du produit lui-même.
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