Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 750 18 Paris France
BENZODIAZÉPINES :
- MODE D'ACTION ET PHARMACOCINÉTIQUE
- USAGE EN SÉDATION POUR LES SOINS INTENSIFS
- USAGE EN ANESTHÉSIE
Résumé
La première benzodiazépine synthétisée a été le chlordiazépoxide en 1955. Depuis, un grand nombre de composés ont été intégrés dans cette famille, caractérisée d'abord expérimentalement. Ils possèdent tous des propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes. Ce sont des sédatifs d'action lente, ce qui les oppose aux narcohypnotiques plus puissants comme le thiopental ou le propofol. L'action des benzodiazépines s'effectue par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique dont l'existence a été évoquée par Milan en 1971, puis confirmée en 1977 [78, 117]. Un antagoniste spécifique des benzodiazépines : le flumazénil, a été synthétisé en 1979. Sa structure est semblable à celle des benzodiazépines, et il a une affinité élevée pour le récepteur benzodiazépinique [16]. Les benzodiazépines sont parmi les molécules les plus consommées en France en 1994. Anxiolytiques, hypnotiques, elles sont un recours fréquent contre la vie difficile, l'insomnie... ou le décalage horaire. Bien que des nuances dans leur profil pharmacodynamique les destinent plus particulièrement à telle ou telle indication, ce sont des agents pharmacologiques très proches, et si certaines sont plus particulièrement utilisées en anesthésie-réanimation, c'est plutôt à leurs propriétés pharmacocinétiques ou à leur forme galénique qu'elles le doivent. Ainsi, le diazépam, le flunitrazépam et le midazolam sont les seules benzodiazépines actuellement disponibles en France sous forme injectable, et elles constitueront par conséquent l'objet de cet exposé .
MODE D'ACTION ET PHARMACOCINÉTIQUE DES BENZODIAZÉPINES
Mode d'action
Le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central est le GABA (acide gamma-amino-butyrique). Il existe principalement deux catégories de récepteurs au GABA : le récepteur GABAA et le récepteur GABAB. La stimulation du récepteur GABAA peut être obtenue lorsque le GABA ou un agoniste se lie au récepteur postsynaptique et déclenche l'ouverture des canaux chlorés. L'influx intracellulaire de chlore entraîne une hyperpolarisation de la membrane qui inhibe l'activité neuronale [71]. Les benzodiazépines se lient uniquement au récepteur GABAA, et augmentent la fréquence d'ouverture des canaux chlorés, alors que les barbituriques augmentent la durée d'ouverture de ces canaux[71]. L'action des benzodiazépines est indirecte, comme le montre leur absence d'effets GABAergiques en l'absence de GABA. Elles modulent de façon allostérique l'affinité du GABA pour son site de liaison [85]. Le midazolam a également des effets présynaptiques, par exemple il induit une accumulation de GABA dans la fente synaptique, peut-être par inhibition de la recapture à haute affinité de ce composé [23]. Il convient de noter que l'inhibition neuronale ne se traduit pas toujours par une action dépressive au niveau d'un système neuronal : l'inhibition de neurones eux-mêmes inhibiteurs peut avoir pour conséquence une excitation.
L'affinité relative des principales benzodiazépines utilisées en anesthésie pour le récepteur GABAA est la suivante : flunitrazépam > lorazépam > midazolam > diazépam. On ne sait pas comment les différents effets des benzodiazépines sont relayés. Il est possible que la nature de la réponse dépende tout simplement du degré d'occupation des récepteurs : une occupation inférieure à 20 % suffirait à induire l'anxiolyse, 30 à 50 % d'occupation entraîneraient une sédation, et il faudrait plus de 60 % d'occupation pour provoquer une perte de connaissance [76].
Les effets périphériques (par exemple cardiovasculaires) de la plupart des benzodiazépines, aux concentrations thérapeutiques, passent par l'intermédiaire du système nerveux central (par exemple, par une régulation du tonus sympathique) [63]. Il existe cependant des sites de liaison des benzodiazépines en dehors du système nerveux central. Ces sites périphériques sont retrouvés dans de très nombreux tissus, très vraisemblablement au niveau de la membrane externe mitochondriale. Indépendants du système GABAergique, ils pourraient être impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires : effets antiprolifératifs, stimulation de la réponse immunitaire, augmentation de l'activité oxydative des macrophages... Les ligands de ces récepteurs périphériques semblent moduler le fonctionnement de certains canaux calciques mais le type d'interaction est encore mal défini [63].
Certains ligands benzodiazépiniques sont spécifiques du site central (clonazépam, flumazénil), alors que d'autres se lient aux deux types de sites (diazépam, flunitrazépam).
L'action mitochondriale du diazépam pourrait expliquer son rôle dans le traitement des intoxications aiguës à la chloroquine, mais aussi les restrictions apportées à son usage chez les sujets porteurs de porphyries hépatiques [21], ou la réduction des capacités fonctionnelles des granulocytes observée en sa présence [126].
Propriétés physicochimiques
Les benzodiazépines sont des composés de faible poids moléculaire et liposolubles au pH physiologique, ce qui explique leur passage rapide vers le système nerveux central et leur grand volume de distribution. La vitesse de passage intracérébral est ainsi corrélée à la liposolubilité relative, et le lorazépam, comparativement moins liposoluble que le midazolam ou le diazépam, agit moins vite. De même, une grande liposolubilité va se traduire par une distribution plus extensive et plus rapide, et par conséquent par une durée d'action pour une dose unique plus brève : le diazépam, dont l'élimination est lente, a une durée d'action pour une dose unique plus courte que le lorazépam, dont l'élimination est plus rapide.
Une conséquence de la liposolubilité au pH physiologique est la nécessité de présenter les solutions injectables solubilisées dans le propylèneglycol, en tout cas pour ce qui est du diazépam et du flunitrazépam. Ainsi, une ampoule de 10 mg de diazépam contient 828 mg de propylèneglycol, et une ampoule de 1 mg de flunitrazépam en contient 800 mg. Ce solvant est osmotiquement actif puisque 1 g de propylèneglycol apporte 24 mOsm [33].
Ceci peut devenir un problème en cas de perfusion continue chez les sujets en insuffisance rénale, ou induire une hémolyse lorsque la même voie de perfusion est utilisée pour le propylèneglycol et pour une transfusion. Par ailleurs, le propylèneglycol neutralise l'héparine. Enfin, le propylèneglycol est très irritant pour l'endothélium veineux, et son administration est facteur de douleurs à l'injection et de thrombophlébites fréquentes.
L'azote situé en position 2 du cycle imidazolé appendu au cycle benzodiazépinique du midazolam rend la molécule très basique et permet la préparation en milieu acide de sels d'autant plus hydrosolubles qu'à pH inférieur ou égal à 4 le cycle benzodiazépinique s'ouvre de façon réversible. Lorsque le produit est tamponné à pH 7,4, le cycle se referme et la molécule, redevenue liposoluble, peut accéder à ses sites d'action. Ainsi, la solution injectable de midazolam, acidifiée à pH 3,5 par de l'acide chlorhydrique, ne contient pas de solvant, n'est pas agressive pour l'endothélium veineux, et son injection est indolore [6].
La présence dans la molécule de midazolam du cycle imidazolé explique par ailleurs sa stabilité en solution et son métabolisme rapide.
Les benzodiazépines sont fortement liées aux protéines plasmatiques et en particulier à l'albumine (fractions libres des benzodiazépines : flunitrazépam 20 % ; lorazépam 10 % ; midazolam 3-4 % ; diazépam < 2 %) [80]. Ceci rend leur biodisponibilité au niveau des sites d'action, et par conséquent l'intensité de leur effet pharmacodynamique, fortement dépendantes de l'albuminémie des patients auxquels elles sont administrées, mais aussi des interférences sur les sites de liaison dues à des médicaments coadministrés. Cette dépendance est directement proportionnelle à l'intensité de la liaison, elle est donc moins importante pour le flunitrazépam que pour le diazépam.
Pharmacocinétique
Biodisponibilité
L'absorption par voie digestive des benzodiazépines est en règle excellente grâce à leur lipophilie. Le délai d'absorption est d'autant plus rapide que l'agent est plus lipophile, bien que la formulation ait ici son importance. La biodisponibilité des benzodiazépines est inversement proportionnelle à l'effet de premier passage hépatique qu'elles subissent, et donc à leur clairance hépatique. Ainsi la biodisponibilité par voie orale du diazépam est de 100 %, alors que celle du midazolam n'est que de 40 % environ. La biodisponibilité du midazolam pourrait être accrue par l'usage de voies d'administration transmuqueuses (sublinguale, intranasale). Il n'existe actuellement pas de forme galénique du midazolam spécifique de l'administration orale ou transmuqueuse. Une autre voie transmuqueuse est utilisée plus spécifiquement en pédiatrie : la voie rectale. La biodisponibilité par cette voie est moindre, et le pic d'action est retardé par rapport à la voie nasale [66]. Les variations de pH intrarectal au cours de la première année de vie, et les difficultés d'obtenir une bonne vacuité de l'ampoule rectale chez les grands enfants réservent l'usage de cette voie aux enfants de 1 à 10 ans [32]. La biodisponibilité par voie intramusculaire du diazépam et du flunitrazépam est hasardeuse, et le délai d'action par cette voie imprévisible. La résorption du midazolam intramusculaire est meilleure et plus fiable que celle des autres benzodiazépines, et cette voie parentérale peut être utilisée par exemple pour la prémédication anesthésique lorsque la voie digestive est indisponible.
Distribution initiale
Toutes les benzodiazépines destinées à l'anesthésie-réanimation ont un volume initial de distribution identique, de l'ordre de 0,3 l/kg, et une demi-vie initiale de distribution rapide (3 à 10 min). Ceci explique que la durée d'action d'une dose unique de midazolam ou de diazépam par exemple soit identique quelle que soit par ailleurs la clairance d'élimination du composé.
Distribution périphérique
La liposolubilité des benzodiazépines explique l'importance de leur volume de distribution à l'équilibre (tableau I). Ce volume sera donc très sensible aux modifications de la composition de l'organisme, et l'élimination des benzodiazépines sera retardée chez les obèses [45] et les vieillards [45, 106].
Elimination
Les benzodiazépines sont toutes des agents liposolubles et en tant que tels ne peuvent être éliminées à l'état natif par le rein. Elles subissent donc toutes une biotransformation hépatique (tableau II). La clairance du midazolam, de l'ordre de 300 ml/min, en fait un composé intermédiaire dont l'élimination dépend aussi bien du débit sanguin hépatique que de l'activité enzymatique. Elle est donc particulièrement sensible à toute variation de ces deux facteurs (hypovolémie, variations du débit cardiaque, insuffisance hépatocellulaire, interférences médicamenteuses...). Le midazolam est biotransformé par le cytochrome P450 3A4 [61]. Ce même cytochrome est responsable du métabolisme de nombreux composés très importants tels l'alfentanil, la ciclosporine, l'érythromycine..., qui interfèrent plus ou moins avec leurs biotransformations respectives [92]. On a ainsi pu montrer une augmentation de la concentration plasmatique de midazolam chez des enfants traités par l'érythromycine [51], et une diminution de la clairance du même composé chez des patients recevant de la cimétidine ou de la ranitidine [38]. On a pu démontrer par ailleurs une captation pulmonaire des benzodiazépines [99], et un métabolisme extrahépatique du midazolam [87], sans que l'importance de ce phénomène en pratique clinique lorsque le foie est défaillant ait pu être évaluée.
Métabolites
De nombreux métabolites de benzodiazépines sont pharmacologiquement actifs (tableau II). Ceux dont l'élimination est au moins aussi rapide que celle du composé natif ne contribuent pas à prolonger l'effet pharmacologique. Par contre, le desméthyldiazépam dont l'élimination est deux fois plus lente que celle du diazépam a été rendu responsable de retards de réveil très prolongés après des administrations importantes et répétées de diazépam pour la sédation en réanimation. Ainsi, la lenteur d'élimination du diazépam, jointe à l'existence de ce métabolite actif de demi-vie plus longue encore, ont fait pratiquement abandonner son usage en doses itératives ou en perfusions continues.
Paramètres de temps
La brève demi-vie d'élimination du midazolam par rapport aux autres benzodiazépines le rend plus maniable en perfusion continue de longue durée pour la sédation en réanimation par exemple. En effet, le midazolam, seule imidazobenzodiazépine, possède une voie métabolique propre (hydroxylation en 4), beaucoup plus rapide, et sa demi vie d'élimination, de 2 à 3 heures chez le sujet sain, n'excède pas 24 heures dans la plupart des cas [108]. Après une perfusion de plusieurs heures visant à obtenir une concentration plasmatique de midazolam constante, le temps pour que cette concentration diminue de moitié (" context sensitive half time ", demi-vie apparente) ne dépasse théoriquement guère 1 heure [54]. Cependant, ces calculs sont obtenus par simulation pharmacocinétique.
S'ils s'adaptent bien à la situation clinique de l'anesthésie chez le sujet sain, il sera nécessaire de les confronter à des concentrations effectivement mesurées avant de les transposer à la perfusion de très longue durée en réanimation.
Transfert intracérébral
La pharmacocinétique " classique " ne suffit pas à expliquer l'ensemble de la cinétique d'action des benzodiazépines, en ce sens qu'elle limite son champ d'action au devenir de l'agent dans le sang. Plus proche de la réalité, mais plus difficile d'accès, est la cinétique au niveau des sites effecteurs, qui intègre le transfert de l'agent dans le système nerveux central, puis jusqu'aux récepteurs eux-mêmes. Une telle étude ne saurait chez l'homme être fondée sur des dosages effectifs de médicaments. La présence de l'agent est ici attestée par ses effets pharmacologiques, et la cinétique de l'agent est reflétée par la cinétique de l'effet. En mesurant simultanément la concentration plasmatique de l'agent et l'effet obtenu, il devient possible de séparer dans la relation dose-effet ce qui revient à la pharmacocinétique de ce qui est purement pharmacodynamique [118]. L'analyse apériodique de l'électroencéphalogramme (EEG) a ainsi permis de montrer que le délai de récupération après une dose unique de midazolam est proportionnel à la dose administrée, mais que la vitesse de récupération est constante et indépendante de la dose. L'effet maximal est proportionnel à la dose administrée, jusqu'à un plateau [15]. Lorsque le midazolam a été utilisé à la place du diazépam pour la sédation, des accidents de surdosage ont été décrits (cf. infra). A l'époque, le midazolam était considéré comme deux fois plus puissant que le diazépam. La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique a permis de montrer que le midazolam est en fait cinq fois plus puissant que le diazépam [14, 46], mais que son temps d'équilibration sang/cerveau est plus lent [14], ce qui implique qu'on doive attendre plus longtemps après une dose unique de midazolam pour observer l'effet maximal, et donc pour réinjecter éventuellement du produit. La méconnaissance de ces notions, qui ne pouvaient être révélées que par l'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique, a conduit à des accidents [118].
Le franchissement de la barrière hématoencéphalique est un processus passif qui dépend entre autres de la liposolubilité intrinsèque des molécules considérées au pH physiologique.
Ainsi, le lorazépam, relativement moins liposoluble que le diazépam pénètre plus lentement dans le cerveau. Ces difficultés de franchissement de la barrière hématoencéphalique sont à l'origine du délai observé entre l'administration de lorazépam et le pic d'action de ce produit [47].
Relations concentration-effet
L'intensité, voire la nature de l'effet pharmacologique obtenu avec les benzodiazépines, est proportionnelle au taux d'occupation des récepteurs et donc à la concentration plasmatique de l'agent [76]. Néanmoins, si cette proportionnalité est vraie pour chaque patient [28, 88], la concentration qui correspond à tel ou tel effet peut être très variable d'un patient à l'autre [84]. Ainsi, dans cette dernière étude, lorsque le midazolam était administré en perfusion continue pour la sédation en réanimation, une concentration moyenne de 125 ng/ml correspondait à un patient éveillé, une concentration moyenne de 346 ng/ml à un patient somnolent, une concentration moyenne de 661 ng/ml à un patient endormi mais réveillable et une concentration moyenne de 1 070 ng/ml à un patient profondément endormi. Cependant, certains patients n'étaient que somnolents avec une concentration plasmatique de midazolam supérieure à 1 000 ng/ml alors que d'autres étaient profondément endormis avec une concentration inférieure à 300 ng/ml. Ainsi, l'administration de benzodiazépines doit-elle toujours être guidée sur l'effet pharmacologique et pas sur un schéma posologique rigide. C'est ce que recouvre le terme de titration clinique.
EFFETS PHARMACOLOGIQUES DES BENZODIAZÉPINES
Effets sur le système nerveux central
Ils sont proportionnels au degré d'occupation des récepteurs, l'anxiolyse précédant la sédation, elle-même suivie de l'hypnose [76]. Les différentes propriétés peuvent être présentes à des degrés divers selon les molécules.
Anxiolyse
Les benzodiazépines sont anxiolytiques. Chez le singe, elles réduisent l'agressivité plus que l'activité [37]. Cette propriété majeure explique leur intérêt non seulement dans le traitement au long cours des états anxieux [107], mais aussi pour la prémédication anesthésique et la sédation en réanimation (cf. infra).
Hypnose
A forte dose, les benzodiazépines induisent un effet narcohypnotique, ce qui a permis de les proposer comme agents de l'anesthésie générale (cf. infra) ou comme inducteurs du sommeil.
Amnésie
Les benzodiazépines sont amnésiantes [62]. L'amnésie induite porte surtout sur l'acquisition des faits récents (amnésie antérograde) [30, 44]. Elle persiste après que l'hypnose et la sédation aient disparu. L'impression de récupération totale est donc trompeuse [93]. En cas d'anesthésie ambulatoire, il est impératif que les patients reçoivent par écrit des instructions postopératoires détaillées [91]. Cet effet amnésiant apparaît même pour de faibles doses, et peut avoir son utilité chez les patients soumis à des actes désagréables appelés à se répéter. L'administration de midazolam au cours de la césarienne sous anesthésie locorégionale après clampage du cordon peut induire chez la mère une amnésie de la naissance, qui dans ce cas est mal vécue [18]. Chez les patients de réanimation, la sensation de " trou de mémoire " et de perte d'emprise sur une durée parfois assez longue de son existence participe probablement à la période d'angoisse fréquemment observée à l'arrêt de la sédation.
Effets électrophysiologiques
Après administration intraveineuse de 10 mg de midazolam, des rythmes bêta apparaissent en 15 à 30 s sur l'EEG avec une fréquence de 22 Hz, puis de 15 Hz. Bien que des rythmes alpha réapparaissent vers la trentième minute, l'activité bêta persiste au-delà de 60 minutes [13]. Ces modifications de l'EEG sont semblables à celles décrites après administration de diazépam, mais diffèrent d'un EEG de sommeil, bien que les sujets soient cliniquement endormis. Quelle que soit la dose injectée, le midazolam ne permet pas d'obtenir un EEG plat. Le midazolam modifie peu les potentiels évoqués somesthésiques [115].
Stabilisation des membranes
Les benzodiazépines sont anticonvulsivantes [97]. Elles permettent de contrôler plus de 90 % des convulsions généralisées [77]. Cette propriété est mise à profit en thérapeutique humaine, en particulier avec le clonazépam (Rivotril®). Le midazolam est un traitement efficace et sûr de l'état de mal épileptique chez l'enfant [98]. Dans certains cas très particuliers (syndrome de Lennox-Gastaut), le diazépam peut paradoxalement déclencher des crises convulsives cliniques et électroencéphalographiques [77].
Métabolisme cérébral
Les benzodiazépines exercent un effet protecteur en cas d'ischémie cérébrale en diminuant la consommation d'oxygène du cerveau. Hoffman et coll ont montré que chez le rat, une perfusion de midazolam entraînait une baisse importante du débit sanguin cérébral (environ 40 %), associée à une chute encore plus notable de la consommation d'oxygène du cerveau (55 %), malgré des effets hémodynamiques modestes [53]. Les benzodiazépines peuvent donc être utilisées chez les patients atteints d'hypertension intracrânienne dès lors que la ventilation est contrôlée et l'hypercapnie prévenue. La protection apportée par le midazolam est supérieure à celle apportée par le diazépam, mais reste inférieure à celle obtenue avec les barbituriques [83].
Synergie d'action avec les anesthésiques généraux
L'administration de midazolam préalable à celle de thiopental démontre une synergie d'action entre les deux agents. Le midazolam à la dose de 0,1 mg/kg permet de réduire de moitié les doses de thiopental nécessaires à la perte de connaissance [114]. Un phénomène similaire est retrouvé avec le propofol [72] et l'halothane [74]. La synergie d'action observée entre le midazolam et le propofol n'est pas imputable à une compétition sur les sites de liaison protéique qui augmenterait la fraction libre des agents, mais correspond plus sûrement à une interaction pharmacodynamique au niveau des récepteurs centraux [119]. Il existe également une synergie d'action entre le midazolam et les analgésiques centraux en ce qui concerne l'effet hypnotique [59, 123]. En revanche, l'interaction devient additive dès lors qu'elle concerne la sédation [59, 122]. Cette différence, en dehors du fait qu'elle remet en cause la notion que sédation et hypnose ne sont que des degrés différents du même effet pharmacodynamique, a été mise à profit en clinique pour optimiser profondeur d'anesthésie et qualité du réveil. La synergie d'action entre midazolam et anesthésiques intraveineux a été à l'origine des techniques de co-induction (cf. infra).
Le midazolam, comme les autres benzodiazépines, n'a pas d'effet sur le système nerveux végétatif [43].
Effets cardiovasculaires
Les effets hémodynamiques des benzodiazépines utilisées seules sont modérés [67]. Elles induisent une réduction peu importante (- 5 à - 25 %) de la pression artérielle principalement due à une action vasodilatatrice. Un effet vasodilatateur direct a pu être mis en évidence expérimentalement avec le diazépam [2], le flunitrazépam [82], et récemment le midazolam [20]. La conséquence de cette vasodilatation est une diminution du retour veineux et donc de la précharge ventriculaire, source des variations de débit cardiaque observées après administration de ces produits. Toutes les benzodiazépines entraînent une diminution de la V O2 avec préservation de la différence artérioveineuse en oxygène [2, 82]. L'ensemble de ces effets tend à produire une diminution de la demande en oxygène du myocarde. Si le flunitrazépam et le diazépam induisent une vasodilatation coronaire, le midazolam, quant à lui, préserve l'autorégulation de la circulation coronaire, dans la mesure où il n'entraîne pas de vasodilatation coronaire [69]. Par ailleurs, le diazépam et le midazolam dépriment le baroréflexe et diminuent le tonus sympathique [68].
L'ensemble de ces effets hémodynamiques explique la mauvaise tolérance des patients hypovolémiques à l'administration de benzodiazépines, en tout cas en injection intraveineuse directe. Si l'administration d'un agent sédatif est nécessaire dans ces situations, il faudra préférer la perfusion continue, à doses d'autant moindres que l'hypovolémie ralentit l'élimination du midazolam [3], et sous couvert d'une surveillance continue des pressions de remplissage.
Il faut noter cependant que cette bonne tolérance hémodynamique des benzodiazépines ne vaut que lorsqu'elles sont utilisées seules. Leur association à des agents analgésiques ou hypnotiques ayant eux-mêmes des effets inotropes négatifs ou vasodilatateurs marqués peut induire des situations périlleuses.
Effets respiratoires
Les effets respiratoires des benzodiazépines sont moins marqués que ceux d'autres agents anesthésiques ou des analgésiques centraux [26]. Ils ne sont néanmoins pas négligeables : apnées centrales et obstructives lors de l'administration en injection intraveineuse rapide, hypoventilation alvéolaire, dépression de la réponse ventilatoire au CO2 et à l'hypoxie [5, 41]. L'association des effets dépressifs respiratoires, des effets myorelaxants et de la diminution des réflexes de protection des voies aériennes induite par l'effet hypnotique, provoque une altération du contrôle des voies aériennes supérieures importante après midazolam [79]. Ces effets doivent rendre prudents lors de l'usage des benzodiazépines pour la sédation ou l'anxiolyse de patients non ventilés et dont les voies aériennes ne sont pas protégées. Enfin, ces effets, qui peuvent persister plus de 2 heures après une administration de midazolam [31], sont antagonisés par l'administration de flumazénil.
Effets neuromusculaires
Les benzodiazépines ont un effet myorelaxant certain [35, 39], mis à profit depuis longtemps par exemple dans le traitement du tétanos, et qui peut contribuer à faciliter l'adaptation des patients de réanimation au respirateur, mais aussi à potentialiser l'action des curares en anesthésie. Cette action myorelaxante des benzodiazépines est une action centrale (inhibition des réflexes polysynaptiques à un niveau supraspinal et inhibition médullaire), observée avec d'autres agents anesthésiques. Il n'y a pas d'effet direct sur la plaque motrice.
Effets métaboliques
Les benzodiazépines n'ont aucun effet délétère sur les autres grandes fonctions, en particulier sur la fonction surrénalienne [29, 111]. Les intoxications par les benzodiazépines sont rarement dangereuses dès lors que les voies aériennes sont protégées, la ventilation assistée et la volémie contrôlée.
Pression oculaire
Comme la plupart des anesthésiques généraux et des dépresseurs du système nerveux central, les benzodiazépines réduisent la pression intraoculaire. Néanmoins, comme elles n'atténuent que modérément l'hypertension artérielle et la tachycardie induites par l'intubation endotrachéale [103], elles ne sauraient être utilisées seules pour induire l'anesthésie générale lorsqu'une augmentation de la pression intraoculaire est dangereuse.
Effets indésirables
Les benzodiazépines sont des agents remarquablement sûrs, avec une marge de sécurité importante. Les accidents qui ont pu être décrits sont surtout liés à une dépression respiratoire observée lorsque les benzodiazépines sont utilisées pour la sédation, sans contrôle des voies aériennes (cf. supra). Les autres effets indésirables sont les suivants.
Douleur à l'injection
Le propylèneglycol, solvant du diazépam et du flunitrazépam, entraîne une douleur à l'injection de ces agents et est de plus irritant pour l'endothélium veineux et source de thrombophlébite sur le trajet de l'injection [33]. Seul le midazolam, hydrosoluble à pH acide, est présenté en solution aqueuse. Son injection est indolore.
Syndrome de sevrage
Lors de l'arrêt d'une administration prolongée de benzodiazépines (sédation en réanimation...), on peut observer des manifestations cliniques d'intolérance réalisant un véritable syndrome de sevrage. Ce tableau qui associe manifestations digestives (nausées, vomissements, diarrhée), signes cardiovasculaires (tachycardie, hypertension artérielle), et signes neuropsychiques (crises d'angoisse, insomnie, cauchemars, agitation, syndrome confusionnel, voire crises convulsives), est bien connu des psychiatres qui utilisent des benzodiazépines per os au long cours [89]. Il est plus difficile à individualiser en réanimation tant sont nombreuses les causes de perturbations neuropsychiques chez ces patients. Il est favorisé par l'utilisation de benzodiazépines de demi-vie courte (midazolam), par le sevrage brutal et par l'administration de flumazénil [65]. Son délai de survenue sera d'autant plus bref que l'élimination de la benzodiazépine est plus rapide.
Son traitement est basé sur la réintroduction de l'agent antérieurement utilisé, dont les posologies seront diminuées progressivement. La prévention repose sur un sevrage progressif de la sédation.
Troubles psychiques
Les benzodiazépines ont souvent été utilisées, en particulier chez le vieillard, pour améliorer le confort du patient, et par voie de conséquence celui de l'opérateur lors d'actes de chirurgie sous anesthésie locale ou locorégionale. L'effet obtenu est parfois une agitation paradoxale liée à la levée des inhibitions. Le sujet est désorienté et peut rapidement devenir incontrôlable. Cet effet peut être prévenu par une titration très prudente de ces agents, en particulier chez les sujets âgés. Lorsque la désorientation est présente on peut selon les cas approfondir l'anesthésie pour franchir le seuil de l'hypnose, attendre la résolution spontanée de l'épisode ou administrer du flumazénil.
Sédation résiduelle
L'administration de doses importantes et/ou itératives de benzodiazépines peut conduire à une somnolence postopératoire prolongée particulièrement gênante dans le contexte de l'anesthésie ambulatoire. Cette situation peut être prévenue en évitant les réinjections de benzodiazépines au profit par exemple d'un morphinique d'action rapide et brève tel l'alfentanil (cf. supra : synergie d'action). Si le traitement d'une telle somnolence peut être le flumazénil, qui permet le plus souvent de récupérer une conscience normale, il ne faut pas oublier que la durée d'action du flumazénil est plus courte que celle de toutes les benzodiazépines qu'il antagonise, et que par conséquent l'administration de flumazénil ne dispense en aucun cas d'une surveillance suffisamment prolongée en salle de réveil.
Autres effets
Allergie
Les benzodiazépines sont exceptionnellement responsables d'accidents allergiques [55]. Leur pouvoir histaminolibérateur est très faible et serait le plus souvent le fait du solvant, le propylèneglycol ou le benzoate de sodium. Le midazolam, de par sa présentation, est donc la benzodiazépine de choix en cas de risque de réaction à ces solvants.
Porphyrie
Le potentiel porphyrinogénique des benzodiazépines est très disparate : des crises midazolam ne sont pas porphyrinogènes chez l'animal, et le midazolam a été utilisé sans effet nocif chez des patients porphyriques [49]. Si une benzodiazépine doit être utilisée en anesthésie-réanimation chez un patient porphyrique, le midazolam doit être choisi de principe. De même, cet agent peut être proposé comme agent d'induction chez de tels patients.
Hyperthermie
Les benzodiazépines ne déclenchent pas de crises d'hyperthermie maligne [40]. De par leurs effets myorelaxants, elles ont même un effet bénéfique pour la sédation des patients atteints.
BENZODIAZÉPINES : USAGE EN ANESTHÉSIE
Prémédication anesthésique (tableau III)
Le fait de devoir être opéré, ou de subir un acte diagnostique agressif, induit chez la plupart des individus un état anxieux réactionnel. La composante anxiolytique de la prémédication vise à réduire l'inconfort provoqué par cette anxiété et à faciliter l'induction de l'anesthésie. Les benzodiazépines trouvent là une de leurs indications les plus répandues. Cependant, les modalités de cette prémédication sont l'objet de plus d'une discussion : tous les patients sont-ils concernés ? quel est le meilleur moment : la veille au soir, 1 heure avant l'induction, en arrivant au bloc opératoire ? quel est l'agent le mieux adapté ? quelle voie d'administration ?
En pratique, les benzodiazépines les plus utilisées pour la prémédication anesthésique sont : Le diazépam (Valium®), le flunitrazépam (Rohypnol®, Narcozep®), le midazolam (Hypnovel®), le lorazépam (Temesta®), voire le bromazépam (Lexomil®) ou le clorazepam (Tranxène®).
Diazépam
Cette molécule synthétisée en 1959 garde tout son intérêt pour la prémédication anesthésique par voie orale : son absorption est rapide (surtout sous forme de gouttes : XXX gouttes = 10 mg) ce qui permet d'obtenir un effet maximal en moins de 1 heure. La durée d'action d'une dose unique est d'environ 90 minutes grâce à une redistribution intense, et le risque d'effets résiduels au réveil est faible. Sa modeste clairance garantit une biodisponibilité de 100 %, indépendante du débit sanguin hépatique. Par contre, il ne doit pas être utilisé par voie intramusculaire où sa résorption est très variable tant pour la quantité effectivement résorbée que pour le délai d'action, du fait de la cristallisation de la solution au point d'injection [52]. Les patients très anxieux absorbent le diazépam par voie orale plus vite que les autres, probablement du fait d'une vidange gastrique accélérée [81]. Le diazépam est également utilisé par voie rectale, pour la prémédication [34], mais surtout pour le traitement des convulsions de l'enfant en médecine d'urgence préhospitalière [86].
Flunitrazépam
trois façons : par voie orale ou intramusculaire 1 heure avant l'induction de l'anesthésie
[25] lorsque l'on souhaite voir arriver au bloc opératoire un patient très calme, ou chez les patients alcooliques ; par voie orale comme un somnifère la veille de l'intervention, et dans ce cas le recours à une prémédication anxiolytique le matin de l'intervention est bien souvent inutile ; le flunitrazépam a également été utilisé par voie rectale chez l'enfant [102], mais il est actuellement supplanté dans cette indication par le midazolam [58].
Lorazépam
Contrairement aux pays anglo-saxons, la France ne dispose de lorazépam que sous forme orale (Temesta® comprimés à 1 et 2,5 mg). Moins hypnotique et plus anxiolytique que le flunitrazépam, le lorazépam présente l'inconvénient d'avoir un pic d'action retardé : il doit être administré au moins 2 heures avant l'induction de l'anesthésie [121] si l'on ne veut pas être confronté à des retards de réveil, surtout après une anesthésie de moins de 2 heures. Son usage comme somnifère la veille de l'intervention est très répandu, et rend inutile la prémédication anxiolytique le matin de l'intervention.
Midazolam
Dernier-né des benzodiazépines destinées plus particulièrement à l'anesthésie, le midazolam n'était pas conçu d'abord pour la prémédication anesthésique, à tel point qu'il n'existe pas à ce jour en France de forme orale de ce produit.
Néanmoins, au fur et à mesure que les anesthésistes l'ont mieux connu, ils ont commencé à l'utiliser comme agent de prémédication dans l'heure précédant l'induction de l'anesthésie. Cet usage est en partie fondé sur une notion erronée : la demi-vie d'élimination du midazolam étant plus courte que celle du diazépam, la durée d'action d'une dose unique devenait implicitement plus brève, ce qui est faux [4]. L'usage du midazolam en prémédication présente cependant des avantages dans certaines situations : sa résorption par voie intramusculaire (0,075 mg/kg) est excellente et permet d'obtenir un effet prévisible chez les patients pour qui la voie digestive est indisponible [125]. Du fait d'un effet de premier passage hépatique important, sa biodisponibilité par voie orale n'est que de 40 % environ, et surtout dépend beaucoup du débit sanguin hépatique, qui peut varier rapidement. Cependant cette variabilité de la biodisponibilité, et donc de l'effet, est tempérée par la présence en quantité plus importante du métabolite actif, l'α-hydroxymidazolam. Lors d'une administration orale, ce métabolite de demi-vie plus courte que celle du midazolam accroît l'effet pharmacologique sans augmenter la durée de cet effet [27]. Le midazolam, dans sa formulation concentrée (5 mg/ml) peut être administré par voie transmuqueuse, par exemple par voie nasale. Cette voie permet une biodisponibilité supérieure à la voie orale puisqu'il n'y a pas d'effet de premier passage hépatique, et un délai d'action bref, l'effet maximal étant obtenu en 15 minutes environ. Elle a été utilisée chez l'adulte pour des actes diagnostiques à la dose de 0,15 mg/kg répartis pour moitié dans chaque narine [120], et elle peut représenter une solution élégante lorsqu'un patient très anxieux arrive au bloc opératoire en appréhendant la ponction veineuse [22], mais elle est surtout appréciée, à la dose de 0,2 mg/kg chez l'enfant d'âge préscolaire pour faciliter la séparation d'avec les parents [66, 127]. Dans cette classe d'âge, cette prémédication s'est révélée supérieure (action plus rapide, effet sédatif légèrement plus important) à l'administration orale de 0,33 mg/kg de diazépam en gouttes [100]. Une autre voie fréquemment utilisée chez les enfants d'âge préscolaire est la voie rectale. La posologie recommandée est de 0,35 à 0,4 mg/kg, et la sédation obtenue en 15 minutes dure environ une demi-heure [101].
Les délais d'action de ces voies non invasives sont tels que toute titration clinique est irréalisable. La plus grande prudence s'impose donc, surtout lorsque le midazolam est administré en dehors du bloc opératoire chez des sujets âgés ou débilités car le risque de somnolence excessive et de dépression respiratoire existe.
L'usage de midazolam en prémédication anesthésique ne retarde pas le réveil, même après des actes courts de chirurgie ambulatoire [109].
Induction de l'anesthésie
Le midazolam est aujourd'hui le produit de choix lorsque l'on souhaite employer une benzodiazépine pour l'induction de l'anesthésie générale, bien que le flunitrazépam ait longtemps été utilisé également dans cette indication [24].
L'administration intraveineuse, indolore, de 0,1 à 0,4 mg/kg de midazolam entraîne une perte de connaissance douce et progressive. Le délai d'induction est plus lent qu'avec le thiopental [42, 57], et il existe une importante variabilité interindividuelle de la réponse [42]. Ces deux facteurs rendent l'induction moins prévisible, en particulier chez le sujet jeune. Dans cette population et en l'absence de prémédication, près de 40 % des sujets ne perdent pas réellement connaissance malgré des doses allant jusqu'à 0,5 mg/kg [42]. La qualité de l'induction est en revanche bonne, sans phénomènes excitatoires, les variations hémodynamiques sont modestes, les apnées moins fréquentes mais plus prolongées qu'après une administration de thiopental [42]. La variabilité de la réponse est moindre chez les sujets âgés et ASA 2 ou 3, terrains où les doses doivent être réduites. En pratique, l'usage de midazolam pour l'induction de l'anesthésie est aujourd'hui le plus souvent réservé à ces patients fragilisés. Chez le sujet jeune et en bonne santé, où l'on recherche une induction rapide et prévisible, le midazolam est plutôt utilisé comme " co-inducteur " de l'anesthésie : l'administration préalable de quelques milligrammes de midazolam permet de réduire les doses des autres agents d'induction et d'endormir dans le calme un patient anxieux [124].
Après une dose unique de midazolam provoquant la perte de connaissance, le réveil est plus lent qu'après une dose unique de thiopental [96]. Les autres agents utilisés pour l'anesthésie peuvent influencer considérablement ce temps de réveil. Le midazolam est rarement utilisé pour l'entretien de l'anesthésie en perfusion continue car le délai de réveil augmente assez rapidement avec la durée de la perfusion [110]. Comme il n'a pas de propriétés analgésiques, il ne peut être utilisé seul mais doit toujours être associé à un morphinique ou au protoxyde d'azote [36]. Néanmoins, la bonne stabilité hémodynamique observée avec ce composé permet de l'utiliser chez des patients instables lorsque l'onsouhaite poursuivre une sédation postopératoire. Rappelons que le midazolam n'est pas indiqué chez le sujet hypovolémique.
Benzodiazépines, agents de sédation en dehors des blocs opératoires
De plus en plus fréquemment, les patients sont soumis à des procédures diagnostiques et thérapeutiques diverses dont les caractéristiques communes sont la nécessité d'une amnésie et d'une anxiolyse mais pas d'une anesthésie de niveau chirurgical ; et le fait qu'elles soient pratiquées en dehors des blocs opératoires en acte ambulatoire. On peut citer par exemple les endoscopies digestives ou bronchiques, les explorations radiologiques complexes (scanner, imagerie par résonance magnétique [IRM]), la radiologie interventionnelle, les cathétérismes cardiaques, etc. Ce sont en général des actes vécus comme désagréables par les patients qui les envisagent avec appréhension, ce d'autant qu'ils peuvent être appelés à se répéter. Cette appréhension va entraîner une exacerbation du vécu douloureux, facteur d'agitation, et qui peut rendre l'acte techniquement très difficile. L'anesthésiste est donc sollicité par l'endoscopiste ou le radiologue qui espère un patient calme et coopérant, voire immobile, et par le patient qui souhaite ne garder aucun souvenir de cet épisode. Les propriétés pharmacologiques des benzodiazépines en font des agents tout indiqués de cette anxiolyse. Leur souplesse et leur facilité d'utilisation peuvent même induire la tentation de déroger pour elles aux règles de sécurité de l'anesthésie. Ainsi des accidents graves ont-ils pu être décrits au décours d'endoscopies digestives, conduisant le laboratoire commercialisant le midazolam à une mise au point sur les risques inhérents à l'utilisation du produit dans cette indication [73]. En fait, les règles d'utilisation des benzodiazépines en sédation sont simples.
Le midazolam est la benzodiazépine de choix dans cette indication, car elle procure une amnésie de qualité dès les faibles doses, et parce que sa demi-vie d'élimination est brève.
Ce composé est plus puissant qu'il n'était apparu initialement, cinq fois plus que le diazépam [14, 46]. Il convient donc de l'utiliser par titration de l'effet en commençant par des doses de 0,5 à 1 mg intraveineux (IV) chez le sujet âgé, et par des doses de 2,5 mg IV chez l'adulte jeune.
Le pic d'action du midazolam est retardé, et après une injection IV il ne survient que 3 minutes environ après l'injection [14] : il faut savoir attendre ce délai avant de pratiquer une réinjection.
Les principaux accidents décrits sont consécutifs à une hypoxémie par dépression ventilatoire ou apnée obstructive [56]. Le midazolam ne peut donc être administré que par un praticien capable de traiter un tel accident. La saturation en oxygène doit être surveillée de façon continue par oxymétrie de pouls. Chez les sujets âgés, lorsque les réserves ventilatoires sont amoindries, lorsqu'une hypoxémie même modérée est particulièrement dangereuse ou lorsque la procédure considérée comporte un risque supplémentaire d'hypoxémie, l'administration systématique d'oxygène est indiquée, ce d'autant qu'elle suffit le plus souvent à corriger une désaturation [10].
Les réinjections de midazolam entraînent un risque accru de somnolence résiduelle [9] particulièrement gênante dans le contexte de l'anesthésie ambulatoire. Si la procédure est trop longue pour que la sédation soit optimale avec une dose unique de midazolam, on peut potentialiser la sédation par l'administration d'un morphinique d'action rapide et brève, tel l'alfentanil. Cette association d'une benzodiazépine et d'un morphinique est connue depuis longtemps sous le nom de diazanalgésie [36]. Les risques de dépression respiratoire sont bien sûr augmentés par l'adjonction de morphiniques [7]. L'alfentanil peut être administré en doses fractionnées (100 à 250 μg/ml) ou en perfusion continue (2 à 5 μg/kg/min) pour minimiser le risque d'apnée en évitant les pics de concentration.
La surveillance après la fin de l'acte doit se faire dans une structure de réveil adaptée, correctement équipée et pourvue d'un personnel compétent. Le départ du patient se conformera aux règles de l'anesthésie ambulatoire [1].
Il existe un antagoniste spécifique des benzodiazépines, le flumazénil [16].
On doit par conséquent pouvoir le trouver dans la salle où la sédation est pratiquée, pour l'administrer en cas d'accident.
Sédation au cours des anesthésies locorégionales
Les benzodiazépines, par leurs effets anxiolytiques et amnésiants, peuvent être utiles au cours des anesthésies locorégionales en minimisant l'angoisse de la ponction et l'impatience que provoque une intervention qui se prolonge. Un autre argument invoqué pour leur utilisation serait la prévention des accidents provoqués par les anesthésiques locaux. Chez l'animal, la prémédication par le diazépam ou le midazolam augmente le seuil des convulsions induites par une perfusion intravasculaire de bupivacaïne et retarde l'apparition des troubles du rythme ventriculaire. Malheureusement, le seuil d'apparition du collapsus cardiovasculaire n'est pas modifié [11]. Chez l'homme, la prémédication par le diazépam, 0,14 mg/kg per os, ne prévient pas les signes d'intoxication neurologique par la lidocaïne [48]. La prévention des accidents des anesthésiques locaux n'est donc pas un argument définitif pour l'usage des benzodiazépines au cours des anesthésies locorégionales. L'étude rétrospective des accidents d'anesthésie ayant donné lieu à des poursuites médico-légales a permis d'identifier comme situation prédisposant à l'arrêt cardiaque, l'association d'une rachianesthésie et d'une sédation, probablement par l'intermédiaire d'une hypoxémie [19]. Ceci souligne l'importance de la surveillance de la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls dans cette situation. Rappelons que la désaturation est un signe tardif de dépression respiratoire majeure, surtout lorsque l'on administre de l'oxygène.
Le midazolam utilisé par voie intraveineuse est la benzodiazépine la plus utilisée dans cette situation. Il devra toujours être administré de façon progressive en fonction de la réponse clinique, en gardant à l'esprit le fait qu'il est 4 à 5 fois plus puissant que le diazépam, mais qu'il agit plutôt moins vite, et en attendant donc toujours le plein effet d'une dose avant d'en administrer une deuxième [14].
Anesthésie chez le sujet atteint de cardiopathie ischémique
La modicité des effets hémodynamiques des benzodiazépines dès lors que les patients ne sont pas hypovolémiques en font des agents de choix chez les patients atteints de cardiopathie ischémique [12, 69, 94]. L'absence de redistribution des fractions d'éjections régionales du myocarde est un argument de plus en faveur de leur intérêt dans cette pathologie [64]. L'anesthésie en chirurgie cardiaque fait souvent appel à de fortes doses de morphiniques du fait de la stabilité hémodynamique procurée par cette technique. Néanmoins les morphiniques seuls, quelle que soit la dose utilisée, ne permettent pas toujours de supprimer complètement la réponse adrénergique [90], et ils ne provoquent pas de façon certaine une perte de connaissance et une amnésie de l'acte [50].
C'est pourquoi les benzodiazépines, et en particulier le midazolam, dont les effets sur la circulation coronaire des patients coronariens sont modestes [69] sont souvent associées aux morphiniques à fortes doses pour la chirurgie du patient coronarien, et pour la sédation au cours des premières heures postopératoires [116].
Sujet âgé
Les benzodiazépines, par la modicité de leurs effets hémodynamiques et l'induction douce et progressive qu'elles entraînent, sont souvent choisies chez le sujet âgé. S'il est vrai qu'elles donnent volontiers satisfaction dans cette population, certaines caractéristiques doivent être gardées en mémoire pour éviter les déconvenues. Les paramètres pharmacocinétiques des benzodiazépiness ont souvent modifiés chez les sujets âgés [60, 105, 106]. Le volume de distribution de ces molécules liposolubles est le plus souvent augmenté, allongeant de ce fait la demi-vie d'élimination. Ainsi, la demi-vie d'élimination du diazépam passe de 20 heures à 90 heures entre 20 ans et 80 ans [60]. La clairance est modifiée de façon plus variable, et surtout de façon imprévisible pour un même produit. Ainsi, la demi-vie d'élimination du midazolam est très allongée chez les hommes de plus de 80 ans alors qu'elle n'est que peu modifiée chez les femmes. Toutefois, même chez les sujets de sexe masculin, alors que pour certains la demi-vie est de 3 ou 4 heures, elle peut atteindre 18 heures chez d'autres sans que des paramètres cliniques ou biologiques simples aient permis de le prévoir [105].
Même lorsque ces modifications sont modérées, il existe une sensibilité particulière de ces sujets aux benzodiazépines [70] qui doit rendre leur utilisation très prudente dans cette population du fait du risque de sédation prolongée.
L'usage de flumazénil est possible [104], mais sa demi-vie est plutôt brève, et il faut garder à l'esprit le risque de récurrence de la sédation lorsqu'une benzodiazépine de demi-vie longue a été utilisée. En pratique on retiendra : la prémédication par les benzodiazépines doit être évitée chez le vieillard, sauf s'il s'agit d'une médication prescrite chez lui au long cours ; l'usage de benzodiazépines en sédation ou en complément d'une anesthésie locorégionale doit être extrêmement prudent, en titrant à partir de toutes petites doses car le risque de dépression ventilatoire est augmenté, comme celui de désorientation temporospatiale rendant le sujet incontrôlable ; le midazolam peut être utilisé pour l'induction de l'anesthésie générale, en réduisant les doses par rapport au sujet jeune ; la variabilité pharmacodynamique est faible dans cette population, et les effets anesthésiques plus constants.
Sujet atteint de myasthénie
L'effet myorelaxant des benzodiazépines n'est pas en rapport avec une action sur la plaque motrice. Il existe cependant et, associé à leurs effets dépressifs respiratoires, il peut induire une défaillance respiratoire sévère chez un sujet atteint de myasthénie. L'usage des benzodiazépines en prémédication doit donc être très prudent chez ces patients. Il est interdit s'il existe des troubles de la déglutition ou une atteinte respiratoire invalidante [8].
BENZODIAZÉPINES : USAGE EN SÉDATION POUR
LES SOINS INTENSIFS
La sédation en réanimation recouvre un grand nombre de traits, variables selon l'unité et le malade considéré, leur point commun étant la recherche du calme et du confort du patient. On recherche ainsi : l'anxiolyse, fondamentale ; l'induction du sommeil ; une meilleure adaptation au respirateur par un effet myorelaxant et la dépression du réflexe de toux ; une diminution des réponses physiologiques au " stress ".
La tendance actuelle est de moduler chaque fois que possible la profondeur de la sédation au cours du nycthémère. La large diffusion de la sédation en réanimation a fait pratiquement disparaître toute une pathologie du " stress " qui aggravait lourdement la morbidité chez ces patients.
L'énoncé de ces besoins explique l'intérêt que suscitent les benzodiazépines (anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxantes...) pour la sédation des patients de réanimation.
Leur usage n'est cependant pas sans poser quelques difficultés.
Pour être efficace et non délétère, la sédation doit être prescrite de façon individualisée et ses effets doivent être mesurés. On ne dispose pas à l'heure actuelle d'une mesure pharmacodynamique sensible, fiable et reproductible de la sédation, en particulier chez le patient de réanimation.
Ceci explique que l'on continue d'utiliser l'échelle de Ramsay [95] plus ou moins adaptée à la réanimation. Cette difficulté d'évaluer le degré de sédation est aggravée dans le cas des benzodiazépines par les très larges variations interindividuelles dans la réponse. Ainsi, chez le sujet sain, des concentrations sanguines de midazolam comprises entre 50 et 150 ng/ml correspondent en général à une sédation consciente. En revanche, les mesures faites en réanimation varient de 100 à plus de 2 000 ng/ml, non seulement d'une étude à l'autre, mais même à l'intérieur d'une même étude [84]. La posologie de midazolam, administré en général en perfusion continue, est adaptée de telle sorte que le patient soit calme mais pas aréactif (niveau 2 ou 3 de l'échelle de Ramsay). Chez un patient nécessitant des doses élevées pour la sédation, mais dont la clairance ne sera pas augmentée, une importante accumulation risque de se produire, entraînant retard de réveil, accident décrit à l'arrêt de l'administration [17, 108, 112, 113].
L'usage de benzodiazépines à demi-vie longue, peu maniables, a entraîné des retards de réveil parfois considérables, ainsi par exemple lorsque le diazépam a été utilisé pour le sédation des patients atteints de tétanos.
Un des métabolites actifs du diazépam, le desméthyldiazépam, a une demi-vie de plus de 100 heures. De même, la demi-vie d'élimination du flunitrazépam est de l'ordre de 24 heures, et cet agent très liposoluble voit son volume de distribution facilement modifié chez les patients de réanimation. Ces problèmes pharmacocinétiques ont été les principaux facteurs du déclin progressif de ces deux agents pour la sédation en réanimation. Néanmoins, compte tenu des nombreuses altérations de la pharmacocinétique des agents chez les patients de réanimation, des retards de réveil, moindres mais significatifs, ont pu être décrits aussi avec le midazolam.
L'arrêt de la sédation peut s'accompagner de manifestations cliniques d'intolérance réalisant un véritable syndrome de sevrage (cf. supra).
Modalités pratiques
Seules les benzodiazépines d'action rapide disposant d'une formulation intraveineuse sont ici considérées. Les benzodiazépines sont des molécules très liposolubles, disposant d'un grand volume de distribution. Pour obtenir rapidement une concentration souhaitée, il faut administrer une dose de charge, théoriquement proche du produit de la concentration recherchée par le volume de distribution à l'équilibre. Ainsi, pour le midazolam, on peut proposer une dose de charge de 0,3 mg/kg (150 μg/l × 2 l/kg). Les effets hémodynamiques et respiratoires délétères des benzodiazépines sont observés surtout après une injection directe. Il peut donc être préférable d'administrer la dose de charge en perfusion rapide sur une demi-heure par exemple. La concentration plasmatique de midazolam sera ensuite entretenue par une perfusion continue dont le débit sera égal au produit de cette concentration recherchée par la clairance du produit. Ainsi pour le midazolam, on peut proposer un débit d'entretien de 2,5 mg/h (150 μg/l × 0,3 l/min). Ces doses sont évidemment indicatives, du fait de la grande variabilité interindividuelle des besoins et des modifications pharmacocinétiques induites par l'état clinique sous-jacent [75].
Il n'existe pas de preuves formelles d'une tachyphylaxie lorsque la sédation par le midazolam est poursuivie plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Si les doses qui semblent nécessaires à la sédation sont notoirement supérieures à celles proposées ici, il peut sembler plus judicieux de potentialiser les effets du midazolam par un autre agent, analgésique ou hypnotique, pour éviter le stockage de quantités importantes de produit qui mettront d'autant plus de temps à s'éliminer. De même, l'usage des benzodiazépines chez les sujets âgés doit être extrêmement prudent : non seulement les variations interindividuelles de pharmacocinétique sont encore plus grandes dans cette population, mais la sensibilité est accrue et le risque de réveil retardé notablement plus grand.
CONCLUSION
Les benzodiazépines sont actuellement utilisées en anesthésie et en réanimation pour leurs propriétés anxiolytiques, amnésiantes et sédatives. Ces produits sont plus utilisés comme adjuvants de l'anesthésie générale, de façon synergique avec les autres agents, que comme anesthésiques intraveineux à proprement parler.
L'association d'une benzodiazépine et d'un morphinique, connue depuis longtemps sous le nom de diazanalgésie [36] est de nos jours surtout utilisée pour la sédation. Elle permet de minimiser la quantité totale de benzodiazépine administrée et donc le risque de somnolence résiduelle à la fin de l'acte. L'index thérapeutique élevé des benzodiazépines entraîne trop souvent une certaine imprécision dans leur utilisation, source de déboires, voire d'accidents. Les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques du midazolam lui ont fait peu à peu supplanter les autres benzodiazépines injectables dans la plupart de leurs indications.
Bibliographie
[1] Anonyme. Recommandations concernant l'anesthésie du patient ambulatoire. Société Française d'Anesthésie Réanimation 1990
[2] ABEL RM, STAROSCIK RN, REIS RL The effects of diazepam on left ventricular function and systemic vascular resistance. J Pharmacol Exp Ther 1970 ; 173 : 364-369
[3] ADAMS P, GELMAN S, REVES JG, GRENNBLATT DJ, ALVIS JM, BRADLEY E Midazolam pharmacodynamics and pharmacokinetics during acute hypovolemia. Anesthesiology 1985 ; 63 : 140-146
[4] AL-KHUDAIRI D, WHITWAM JG, MACCLOY RF Midazolam and diazepam for gastroscopy. Anaesthesia 1982 ; 37 : 1002-1006
[5] ALEXANDER CM, GROSS JB Sedative doses of midazolam depress hypoxic ventilatory responses in humans. Anesth Analg 1988 ; 67 : 377-382
[6] AMREIN R, HETZEL W Pharmacology of drugs frequently used in ICU's : midazolam and flumazenil. Intensive Care Med 1991 ; 17(suppl 1) : S1-S10
[7] BAILEY PL, PACE NL, ASHBURN MA, MOLL JW, EAST KA, STANLEY TH Frequent hypoxemia and apnea after sedation with midazolam and fentanyl. Anesthesiology 1990 ; 73 : 826-830
[8] BARAKA A Anaesthesia and myasthenia gravis. Can J Anaesth 1992 ; 39 : 476-486
[9] BARDHAN K, MORRIS P, TAYLOR P, HINCHLIFFE R, HARRIS P Intravenous sedation for upper gastrointestinal endoscopy : diazepam versus midazolam. Br Med J 1984 ; 288 : 1046
[10] BELL G, MORDEN A, BOWN S, COADAY T, LOGAN R Prevention of hypoxemia during upper gastrointestinal endoscopy by means of oxygen via nasal cannulae. Lancet 1987 ; 1 : 1022- 1024
[11] BERNARDS CM, CARPENTER RL, RUPP SM , et al. Effect of midazolam and diazepam premedication on central nervous system and cardiovascular toxicity of bupivacaine in pigs. Anesthesiology 1989 ; 70 : 318-323
[12] BOILEAU S, LAXENAIRE MC, BORGO J, ROYER E, ALIOT E Retentissement hémodynamique du midazolam et du flunitrazépam utilisés comme agents d'induction chez le cardiaque. Ann Fr Anesth Reanim 1982 ; 1 : 411-417
[13] BROWN CR, SARNQUIST FH, CANUP CA, PEDLEY TA Clinical, electroencephalographic and pharmacokinetic studies of a water soluble benzodiazépine, midazolam maleate. Anesthesiology 1979 ; 50 : 467-470
[14] BUHRER M, MAITRE PO, CREVOISIER C, STANSKI DR Electroencephalographic effects of benzodiazepines. II. Pharmacodynamic modeling of the electroencephalographic effects of midazolam and diazepam Clin Pharmacol Ther 1990 ; 48 : 555-567
[15] BUHRER M, MAITRE PO, HUNG O, STANSKI DR Electroencephalographic effects of benzodiazepines. I. Choosing an electroencephalographic parameter to measure the effects of midazolam on the central nervous system Clin Pharmacol Ther 1990 ; 48 : 544-554
[16] BUNODIÈRE M, TANNIÈRES ML Flumazénil (Anexate®). In: Encycl Med Chir (Ed.) Anesthésie-Réanimation., 36-369-C10 Paris Elsevier: 1992; 8 p [interref]
[17] BYATT CM, LEWIS LD, DAWLING S, COCHRANE GM Accumulation of midazolam after repeated dosage in patients receiving mechanical ventilation in an intensive care unit. Br Med J 1984 ; 289 : 800-801
[18] CAMAN W, COHEN MB, OSTHEIMER GW Is midazolam desirable for sedation in parturient ?
[Letter] Anesthesiology 1986 ; 65 : 441
[19] CAPLAN RA, WARD RJ, POSNER K, CHENEY FW Unexpected cardiac arrest during spinal anesthesia : a closed claims analysis of predisposing factors. Anesthesiology 1988 ; 68 : 5-11
[20] CHANG KS, FENG MG, DAVIS RF Midazolam produces vasodilation by mixed endothelium dependent and independent mechanisms. Anesth Analg 1994 ; 78 : 710-717
[21] CHARBONNEAU P, SYROTA A, CROUZEL C, VALOIS JM, PRENANT C, CROUZEL M Peripheraltype benzodiazepine receptors in the living heart characterized by positron emission tomography. Circulation 1986 ; 73 : 476-483
[22] CHENG AC Intranasal midazolam for rapidly sedating an adult patient [Letter]. Anesth Analg 1993 ; 76 : 904
[23] CHENG SC, BRUNNER EA Inhibition of GABA metabolism in rat brain synaptosomes by midazolam. Anesthesiology 1981 ; 55 : 41-45
[24] CHIU HH, ANG PPL, LEAN TH Intravenous flunitrazepam as an anaesthetic induction agent. Anaesth Intensive Care 1976 ; 4 : 355-359
[25] CLARKE RS, DUNDEE JW, MCGOWAN WA, HOWARD PJ Comparison of the subjective effects and plasma concentrations following oral and IM administration of flunitrazepam in volunteers. Br J Anaesth 1980 ; 52 : 437-445
[26] CLERGUE F, BARAKAT T, LAURENT P. Effets ventilatoires des benzodiazépines et de leurs antagonistes. In : Les benzodiazépines en anesthésie-réanimation. Arnette. Paris. 1989
[27] CREVOISIER C, ZIEGLER WH, ECKERT M, HEIZMANN P Relationship between plasma concentration and effect of midazolam after oral and intravenous administration. Br J Clin Pharmacol 1983 ; 6 : 51S-61S
[28] CREVOISIER C, ZIEGLER WH, HEIZMANN P, DUBUIS R Relation entre l'effet clinique et la concentration plasmatique du midazolam chez des sujets volontaires. Ann Fr Anesth Reanim 1984 ; 3 : 162-164
[29] CROZIER TA, BECK D, SCHLAERGER M, WUTTKE W, KETTLER D Endocrinological changes following etomidate, midazolam or methohexital for minor surgery. Anesthesiology 1987 ; 66 : 628-635
[30] CURRAN HV Tranquilizing memories : a review of the effects of benzodiazepines on human memory. Biol Psychol 1986 ; 23 : 179-213 [crossref]
[31] D'HONNEUR G, RIMANIOL JM, EL SAYED A, LAMBERT Y, DUVALDESTIN P Midazolam/propofol but not propofol alone reversibly depress the swallowing reflex. Acta Anaesthesiol Scand 1994 ; 38 : 244-247
[32] DE JONG PC, VERBURG MP Comparison of rectal to intramuscular administration of midazolam and atropine for premedication of children. Acta Anaesth Scand 1988 ; 32 : 485- 489
[33] DEMEY HE, DAELEMANS RA, VERPOOTEN GA , et al. Propylene glycol induced side effects during intravenous nitroglycerin therapy. Intensive Care Med 1988 ; 14 : 221-226
[34] DOCHY M Double blind comparative study with intrarectal administration of midazolam, intramuscular administration of diazepam and intrarectal administration of diazepam : preliminary results. Acta Anaesth Belg 1987 ; 38 : 45-51
[35] DRIESSEN JJ, VREE TB, EGMOND JV, BOOIJ LD, CRUL JF Interaction of midazolam with two nondepolarizing neuromuscular blocking drugs in the rat in vivo sciatic nerve-tibialis anterior muscle preparation. Br J Anaesth 1985 ; 57 : 1089-1094
[36] DU CAILAR J Neuroleptanalgésie et diazanalgésie. In: Encycl Med Chir (Ed.) Anesthésie- Réanimation., 36-306-A10 Paris Elsevier: 1991; 11 p [interref]
[37] DUNDEE JW, HASLETT WH The benzodiazepines. A review of their actions and uses relative to anaesthetic practice Br J Anaesth 1970 ; 42 : 217-234
[38] FEE JP, COLLIER PS, HOWARD PJ, DUNDEE JW Cimetidine and ranitidine increase midazolam bioavailability. Clin Pharmacol Ther 1987 ; 41 : 80-84
[39] FELDMAN SA, CRAWLEY BE Diazepam and muscle relaxants. Br Med J 1970 ; 2 : 691
[40] FLETCHER JE, ROSENBERT H, HILF M Effects of midazolam on directly stimulated muscle biopsies from control and malignant hyperthermia positive patients. Can Anaesth Soc J 1984 ; 31 : 377-381 [crossref]
[41] FORSTER A, GARDAZ JP, SUTER PM, GEMPERLE M Respiratory depression by midazolam and diazepam. Anesthesiology 1980 ; 53 : 494-497
[42] GAMBLE JA, KAWAR P, DUNDEE JW, MOORE J, BRIGGS LP Evaluation of midazolam as an intravenous induction agent. Anaesthesia 1981 ; 36 : 868-873
[43] GERECKE M, PIERI L Le midazolam, données chimiques et neuropharmacologie expérimentale. Ann Fr Anesth Reanim 1984 ; 3 : 155-161
[44] GHONEIM MM, HINRICHS JV, MEWALDT SP Dose-response analysis of the behavioural effects of diazepam : I learning and memory. Psychopharmacology 1984 ; 82 : 291-295
[45] GREENBLATT DJ, ABERNETHY DR, LOCNISKAR A, HARMATZ JS, LIMJUCO A, SHADER RI Effect of age, gender and obesity on midazolam kinetics. Anesthesiology 1984 ; 61 : 27-35
[46] GREENBLATT DJ, EHERENBERG BL, GUNDERMAN J , et al. Pharmacokinetic and electroencephalographic study of intravenous diazepam, midazolam and placebo. Clin Pharmacol Ther 1989 ; 45 : 356-365
[47] GREENBLATT DJ, SHADER RI, ABERNETHY DR Current status of benzodiazepines (first of two parts). N Engl J Med 1983 ; 309 : 354-358
[48] HAASIO J, HEKALI R, ROSENBERG PH Influence of premedication on lignocaine-induced acute toxicity and plasma concentrations of lignocaine. Br J Anaesth 1988 ; 61 : 131-134
[49] HARRISON GG, MEISSNER PN, HIFT RJ Anaesthesia for the porphyric patient. Anaesthesia 1993 ; 48 : 417-421
[50] HILGENBERG JC Intraoperative awareness during high-dose fentanyl-oxygen anesthesia. Anesthesiology 1981 ; 54 : 341-343
[51] HILLER A, OLKKOLA KT, ISOHANNI P, SAARNIVAARA L Unconsciousness associated with midazolam and erythromycin. Br J Anaesth 1990 ; 65 : 826-828
[52] HILLESTAD L, HANSEN T, MELSOM H , et al. Diazepam metabolism in normal man. I. Serum concentrations and clinical effects after intravenous, intramuscular, and oral administration Clin Pharmacol Ther 1974 ; 16 : 479-733
[53] HOFFMAN WE, MILETICH DJ, ALBRECHT RF The effects of midazolam on cerebral blood flow and oxygen consumption and its interaction with nitrous oxide. Anesth Analg 1986 ; 65 : 729-733
[54] HUGHES MA, GLASS PS, JACOBS JR Context sensitive half time in multicompartment
pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992 ; 76 : 334- 341
[55] HUMMER-SIGIEL M, BOIS JP, MATA E, GUÉANT JL. Anesthésiques généraux, benzodiazépines, neuroleptiques, morphiniques. In : Laxenaire MC, Moneret-Vautrin DA eds. Le risque allergique en anesthésie-réanimation. Masson. Paris. 1990 ; pp 46-52
[56] IBER F, LIVAK A, KRUSS D Apnea and cardiopulmonary arrest during and after endoscopy. J Clin Gastroenterol 1992 ; 14 : 109-113
[57] JENSEN S, SCHOU-OLESEN A, HUTTEL MS Use of midazolam as an induction agent : comparison with thiopentone. Br J Anaesth 1982 ; 54 : 605-607
[58] JULIA JM, ROCHETTE A, RICARD C, JULLIEN Y, DU CAILAR J Comparison du midazolam et flunitrazépam en prémédication par voie rectale chez le nourrisson. Ann Fr Anesth Reanim 1984 ; 3 : 185-188
[59] KISSIN I, BROWN PT, BRADLEY DL Locomotor activity after recovery from hypnosis : midazolam-morphine versus midazolam. Anesth Analg 1992 ; 75 : 929-931
[60] KLOTZ U, AVANT G, HOYUMPA A, SCHENKER S, WILKINSON G The effect of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. J Clin Invest 1975 ; 55 : 347-359
[61] KRONBACH T, MATHYS D, UMENO M, GONZALES FJ, MEYER UA Oxidation of midazolam and triazolam by human liver cytochrome P450 3A4. Mol Pharmacol 1989 ; 36 : 89-96
[62] LANGLOIS S, KREEET JH, CHOUINARD G, ROSSCHOUINARD A, EAST S, OGILVIE R Midazolam : kinetics and effect on memory, sensorium, and haemodynamics. Br J Clin Pharmacol 1987 ; 16 : 43S-49S
[63] LAURENT J. Mécanismes d'action centraux et périphériques des benzodiazépines. In : Les benzodiazépines en anesthésie-réanimation. Arnette. Paris. 1989 ; pp 1-12
[64] LEPAGE JY, BLANLOEIL Y, PINAUD M , et al. Hemodynamic effects of diazepam, flunitrazepam and midazolam in patients with ischemic heart disease : assessment with a radionuclide approach. Anesthesiology 1986 ; 65 : 678-683
[65] LUKAS SE, GRIFFITHS RR Precipitated withdrawal by a benzodiazepine receptor antagonist (RO 151788) after 7 days of diazepam. Science 1982 ; 217 : 1161-1163
[66] MALINOVSKY JM, LEJUS C, SERVIN F , et al. Plasma concentrations of midazolam after i.v. nasal or rectal administration in children Br J Anaesth 1993 ; 70 : 617-620
[67] MARTY J. Effets circulatoires des benzodiazépines et de leurs antagonistes. In : Les benzodiazépines en anesthésie-réanimation. Arnette. Paris. 1989 ; pp 27-36
[68] MARTY J, GAUZIT R, LEFEVRE P , et al. Effects of diazepam and midazolam on baroreflex control of heart rate and on sympathetic activity in humans. Anesth Analg 1986 ; 65 : 113- 119
[69] MARTY J, NITENBERG A, BLANCHET F, ZOUIECHE S, DESMONTS JM Effects of midazolam on coronary circulation in patients with coronary artery disease. Anesthesiology 1986 ; 64 : 206- 210
[70] MARTY J, REVES JG, CROUGHWELL ND et coll La sensibilité au midazolam augmente avec l'âge. Ann Fr Anesth Reanim 1990 ; 9 : R65
[71] MATSUMOTO RR GABA receptors : are cellular differences reflected in function ? Brain Res Rev 1989 ; 14 : 203-225
[72] McCLUNE S, MCKAY AC, WRIGHT PM, PATTERSON CC, CLARKE RS Synergistic interaction between midazolam and propofol. Br J Anaesth 1992 ; 69 : 240-245
[73] MEDD BH. Important new information on the administration of Versed (midazolam hydrochloride/Roche) injection for conscious sedation. Letter from Hoffman-La Roche, Bâle 1987
[74] MELVIN MA, JOHNSON BH, QUASHA AL, EGER EI Induction of anesthesia with midazolam decreases halothane MAC in humans. Anesthesiology 1982 ; 57 : 238-241
[75] MICHALK S, MONCORGÉ C, FICHELLE A , et al. Midazolam infusion for basal sedation in intensive care : absence of cumulative effects. Intensive Care Med 1988 ; 15 : 37-41
[76] MILLER LG, GRENNBLATT DJ, PAUL SM, SHADER RI Benzodiazepine receptors accupancy in vivo : correlation with brain concentrations and pharmacodynamic action. J Pharmacol Exp Ther 1987 ; 240 : 516-522
[77] MODICA PA, TEMPELHOFF R, WHITE PF Pro- and anticonvulsant effects of anesthetics (part II). Anesth Analg 1990 ; 70 : 433-444
[78] MOHLER H, OKADA T Benzodiazepine receptor : demonstration in the central nervous system. Science 1977 ; 198 : 849-851
[79] MONTRAVERS P, DUREUIL B, DESMONTS JM Effects of intravenous midazolam on upper airway resistance. Br J Anaesth 1992 ; 68 : 27-31
[80] MOSCHITTO LJ, GREENBLATT DJ Concentration-independent plasma protein binding of benzodiazepines. J Pharm Pharmacol 1983 ; 35 : 179-180
[81] NAKANO S, OGAWA N, KAWASU Y Influence of neuroticism on oral absorption fo diazepam. Clin Pharmacol Ther 1980 ; 27 : 370-374
[82] NITENBERG A, MARTY J, BLANCHET F, ZOUIECHE S, BAURY A, DESMONTS JM Effects of flunitrazepam on left ventricular performance, coronary hemodynamics and myocardal metabolism in patients with coronary artery disease. Br J Anaesth 1983 ; 55 : 1179-1184
[83] NUGENT M, ARTRU AA, MICHENFELDER JD Cerebral metabolic, vascular and protective effects of midazolam maleate. Comparison to diazepam Anesthesiology 1982 ; 56 : 172-176
[84] OLDNHOF H, DEJONG M, STEENHOEK A, JANKNEGT R Clinical pharmacokinetics of midazolam in intensive care patients, a wide interpatient variability ? Clin Pharmacol Ther 1988 ; 3 : 263-269
[85] OLSEN RW GABA-benzodiazepine-barbiturate receptor interactions. J Neurochem 1981 ; 37 : 1-13
[86] OPPENHEIMER EY, ROSMAN NP Seizures in childhood : An approach to emergency management. Pediatr Clin North Am 1979 ; 26 : 837-842
[87] PARK GR, MANARA AR, DAWLING S Extra-hepatic metabolism of midazolam. Br J Clin Pharmacol 1989 ; 27 : 634-637
[88] PERSSON MP, NILSSON A, HARTVIG P Relation of sedation and amnesia to plasma concentrations of midazolam in surgical patients. Clin Pharmacol Ther 1988 ; 43 : 324-331
[89] PERTRUSSON H, LADER MH Withdrawal from long term benzodiazepine treatment. Br Med J 1981 ; 283 : 643-645
[90] PHILBIN DM, ROSOW CE, SCHNEIDER RC, KOSKI G, D'AMBRA MN Fentanyl and sufentanil anesthesia revisited : How much is enough ? Anesthesiology 1990 ; 73 : 5-11
[91] PHILIP BK Hazard of amnesia after midazolam in ambulatory surgical patients [Letter]. Anesth Analg 1987 ; 66 : 97-98
[92] PICHARD L, FABRE I, FABRE G Cyclosporine A drug interactions : screening for inducers and inhibitors of cytochrome P450 (cyclosporine A oxidase) in primary cultures of human hepatocytes and in liver microsomes. Drug Metab Dispos Biol Fate Chem 1990 ; 18 : 595-604
[93] POLSTER MR, GRAY PA, O'SULLIVAN G, MCCARTHY RA, PARK GR Comparison of the sedative and amnesic effects of midazolam and propofol. Br J Anesth 1993 ; 70 : 612-616
[94] POMANE C, PAULIN M, FERNANDEZ C, VIGNON E, FRANÇOIS G Effets hémodynamiques de deux posologies de midazolam associées au fentanyl lors de l'induction pour chirurgie de l'aorte abdominale. Ann Fr Anesth Reanim 1984 ; 3 : 168-170
[95] RAMSAY MA, SAVEGE TM, SIMPSON BR, GOODWIN R Controlled sedation with Alphaxalone- Alphadolone. Br Med J 1974 ; 2 : 656-659
[96] REITAN JA, PORTER W, BRAUNSTEIN M Comparison of psychomotor skills and amnesia after induction of anesthesia with midazolam or thiopental. Anesth Analg 1986 ; 65 : 933-937
[97] REVES JG, GLASS PS. Non barbiturate intravenous anesthetics. In : Miller RD ed. Anesthesia. Churchill Livingstone. New York. 1990 ; pp 244-254
[98] RIVERA R, SEGNINI M, BALTODANO A, PEREZ V Midazolam in the treatment of status epilepticus in children. Crit Care Med 1993 ; 21 : 991-994
[99] ROERIG DL, KOTRLY KJ, DAWSON CA , et al. First-pass uptake of verapamil, diazepam and thiopental in the human lung. Anesth Analg 1989 ; 69 : 461-466
[100] ROSE E, SIMON D, HABERER JP Prémédication par midazolam intranasal en anesthésie pédiatrique. Ann Fr Anesth Reanim 1990 ; 9 : 326-330 [crossref]
[101] SAINT-MAURICE C, ESTÈVE C, HOLZER J et coll Prémédication par le midazolam intrarectal. Recherche de la dose efficace en anesthésie pédiatrique Ann Fr Anesth Reanim 1984 ; 3 : 181-184
[102] SAINT-MAURICE C, LOOSE JP, DELLEUR MM, OLIVE G, REY E Utilisation du fllunitrazépam par voie rectale en anesthésie pédiatrique. Cah Anesthesiol 1981 ; 29 : 379-388
[103] SCHULTE-SASSE U, HESS W, TARNOW J Hemodynamic responses to induction of anaesthesia using midazolam in cardiac surgical patients. Br J Anaesth 1982 ; 54 : 1053-1058
[104] SERVIN F, BOUGEOIS B, FARINOTTI R, DESMONTS JM Does flumazenil improve recovery after midazolam anesthesia in patients over 80 years ? Anesthesiology 1989 ; 71 : A299
[105] SERVIN F, ENRIQUEZ I, FOURNET M, FAILLER JM, FARINOTTI R, DESMONTS JM Pharmacokinetics of midazolam used as an intravenous induction agent for patients over 80 years of age. Eur J Anaesthesiol 1987 ; 4 : 1-7
[106] SERVIN F, LUSCOMBE F, FARINOTTI R, DESMONTS JM Influence of pharmacokinetic alterations of benzodiazepines used for anesthesia on residual sedation in the elderly. Anesthesiology 1987 ; 67 : A656
[107] SHADER RI, GREENBLATT DJ Use of benzodiazepines in anxiety disorders. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1398-1404 [crossref]
[108] SHAFER A, DOZE VA, WHITE PF Pharmacokinetic variability of midazolam infusions in critically ill patients. Crit Care Med 1990 ; 18 : 1039-1041
[109] SHAFER A, WHITE PF, URQUHART ML, DOZE VA Outpatient premedication : use of midazolam and opioid analgesics. Anaesthesiology 1989 ; 71 : 495-501
[110] SHAFER SL. Intravenous anesthesia : new drugs and techniques. In : ASA. 1992 Annual Refresher Course Lectures. New Orleans. 1992 ; pp 211-217
[111] SHAPIRO JM, WESTPHAL LM, WHITE PF, SLADEN RN, ROSENTHAL MH Midazolam infusion for sedation in the intensive care unit : effect on adrenal function. Anesthesiology 1986 ; 64 : 394-398
[112] SHELLY MP, MENDEL L, PARK GR Failure of critically ill patients to metabolise midazolam. Anaesthesia 1987 ; 42 : 619-626
[113] SHELLY MP, SULTAN MA, BODENHAM A, PARK GR Midazolam infusions in critically ill patients. Eur J Anaesthesiol 1991 ; 8 : 21-27
[114] SHORT TG, GALLETLY DC, PLUMMER JL Hypnotic and anaesthetic action of thiopentone and midazolam alone and in combination. Br J Anaesth 1991 ; 66 : 13-19
[115] SLOAN TB, FUGINA ML, TOLEIKIS JR Effects of midazolam on median nerve somatosensory evoked potentials. Br J Anaesth 1990 ; 64 : 590-593
[116] SNELLEN F, LAUWERS P, DEMEYERE R, BYTTEBIER G, VAN AKEN H The use of midazolam versus propofol for short term sedation following coronary artery bypass grafting. Intensive Care Med 1990 ; 16 : 312-316
[117] SQUIRES RF, BRAESTRUP C Benzodiazepine receptors in rat brain. Nature 1977 ; 269 : 702- 704
[118] STANSKI DR Pharmacodynamic modeling of anesthetic EEG drug effects. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1992 ; 32 : 423-447
[119] TEH J, SHORT TG, WONG J, TAN P Pharmacokinetic interactions between midazolam and propofol : an infusion study. Br J Anaesth 1994 ; 72 : 62-65
[120] THEISSEN O, BOILEAU S, WAHL D, MANEL J, LAXENAIRE MC Sédation par midazolam intranasal lors des endoscopies digestives hautes. Ann Fr Anesth Reanim 1991 ; 10 : 450- 455
[121] THOMSON IR, BERGSTROM RG, ROSENBLOOM M, MEATHERALL RC Premedication and high dose fentanyl anesthesia for myocardial revascularization : a comparison of lorazepam versus morphine-scopolamine. Anesthesiology 1988 ; 68 : 194-200
[122] TVERSKOY M, FLEYSHMAN G, EZRY J, BRADLEY EL, KISSIN I Midazolam-morphine sedative interaction in patients. Anesth Analg 1989 ; 68 : 282-285
[123] VINIK HR, BRADLEY EL, KISSIN I Midazolam-alfentanil synergism for anesthetic induction in patients. Anesth Analg 1989 ; 69 : 213-217
[124] VINIK HR, BRADLEY EL, KISSIN I Triple anesthetic combination : propofol-midazolamalfentanil. Anesth Analg 1994 ; 78 : 354-358
[125] VINIK HR, REVES JG, WRIGHT D Premedication with intramuscular midazolam : a prospective randomized double-blind controlled study. Anesth Analg 1982 ; 61 : 933-937
[126] WEISS M, MIROW N, BIRKHAHN A, SCHNEIDER M, WERNET P Benzodiazepines and their solvents influence neutrophil granulocyte function. Br J Anaesth 1993 ; 70 : 317-321
[127] WILTON NC, LEIGH J, ROSEN DR, PANDIT UA Preanesthetic sedation of preschool children using intranasal midazolam. Anesthesiology 1988 ; 69 : 972-975
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