Marcel Chauvin : Professeur des Universités, praticien hospitalier, département d’anesthésie et de réanimation chirurgicale, hôpital Ambroise Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne Billancourt, France
Résumé. – Le rémifentanil est un nouveau morphinomimétique dont la durée d’action très courte s’explique par une métabolisation très rapide par des estérases tissulaires non spécifiques. La demi-vie contextuelle du rémifentanil est de 3 minutes, quelle que soit la durée de la perfusion, et le temps de décroissance de 80 % de la concentration plasmatique après l’arrêt est de 10 minutes. Ceci permet de n’arrêter la perfusion de rémifentanil qu’au dernier geste chirurgical douloureux. La constante de transfert du rémifentanil entre le plasma et le compartiment-effet est très courte, comparable à celle de l’alfentanil. Après injection d’un bolus, le pic d’effet est obtenu en 1 minute 30 secondes chez un sujet de 20 ans et en 2 minutes 30 secondes chez un sujet de 80 ans. La cinétique d’action très rapide du rémifentanil, tant pour l’installation que la disparition de l’effet, le rend particulièrement adapté pour bloquer le message nociceptif peropératoire sans risque de retard de réveil ou d’apnée secondaire. Dans la chirurgie modérément douloureuse, la dose moyenne du rémifentanil varie entre 0,05 et 0,20 μg/kg/min, dans la chirurgie douloureuse entre 0,30 et 0,50 μg/kg/min. Ces débits correspondent à des concentrations respectives au site d’action de 1, 4, 7 et 12 ng/mL. Un certain nombre de bonnes pratiques doivent être respectées pour éviter les effets indésirables : ne pas dépasser une dose de bolus de 1 μg/kg qui ne doit pas être injectée en moins de 30 secondes, maintenir une dose minimale d’agent anesthésique, anticiper l’arrêt du rémifentanil par l’administration d’analgésiques. Pour la chirurgie modérément douloureuse, le propacétamol, le kétoprofène, l’infiltration d’anesthésiques locaux sont préconisés ; pour la chirurgie douloureuse, différents protocoles de relais sont à l’étude : l’association morphine (0,15 mg/kg) - kétamine (0,15 mg/kg), l’utilisation de blocs périphériques ou d’analgésie péridurale ou intrathécale.
Mots-clés : rémifentanil, agoniste morphinique μ, morphinomimétique, dérivé du fentanyl.
Propriétés physicochimiques
Le rémifentanil est le 3-(4-méthoxycarbonyl-4-[(1-oxypropyl)- phénylamino]-1-pipéridine) acide propanoïque, méthyl–ester (fig 1).
Il fait partie de la famille des 4 anilidopipéridines. Il s’apparente au fentanyl et à ses autres dérivés. Le poids moléculaire du chlorhydrate de rémifentanil (C20H28N2O5.HCl) est de 412,9 Da, et celui de la base de 376,5 Da. Le coefficient de partition octanol/eau est de 17,9 à pH 7,4. Cette liposolubilité est proche de celle de l’alfentanil.
Le rémifentanil est commercialisé sous forme d’une poudre cristalline blanche qui se décompose à 205 °C. La solubilité de cette poudre dans l’eau est supérieure à 100 mg/mL. Le pKa est de 7,07 et le pH de la solution aqueuse à 1 % est voisin de 4,5 [20].
La fixation du rémifentanil aux protéines plasmatiques est en moyenne de 70 %. La liaison protéique s’effectue probablement avec l’a1-glycoprotéine acide. Le rémifentanil en forme aqueuse est stable 24 heures à la température ambiante. La formulation chimique du rémifentanil en solution injectable contient de la glycine, ce qui contre-indique toute injection lors d’une anesthésie locorégionale.
Les propriétés physicochimiques du rémifentanil sont proches de celles de l’alfentanil, si bien que son index de diffusion tissulaire est élevé comme pour l’alfentanil. Cette diffusion tissulaire rapide du rémifentanil explique que son délai d’action soit court et identique à celui de l’alfentanil [33].
La structure chimique du rémifentanil possède une liaison méthylester, accessible à l’action d’estérases tissulaires et sanguines non spécifiques [8, 13] à l’origine de son métabolisme original
Métabolisme
Le rémifentanil est hydrolysé par des cholinestérases non spécifiques présentes en quantité très importante dans de nombreux tissus. Ce métabolisme extrahépatique est de même nature que celui de l’esmolol [13]. Il n’est modifié ni par l’âge [48], ni par des altérations des fonctions hépatiques [15] et rénales [34]. Les études in vitro ont montré que le rémifentanil n’est pas un bon substrat pour les cholinestérases plasmatiques et ceci a été confirmé par l’absence d’effet de la néostigmine sur la clairance du rémifentanil [13, 59]. Chez des volontaires ayant des déficits congénitaux ou acquis en cholinestérases plasmatiques, le métabolisme du rémifentanil reste inchangé [18]. Le métabolite principal du rémifentanil est le GI90291 dont la puissance d’action est très faible, plus de 1 000 fois inférieure à celle du rémifentanil [33]. Il est éliminé dans les urines. La demi-vie terminale de ce métabolite est comprise entre 90 et 130 minutes [74].
Cette voie représente 95 % de la dégradation du rémifentanil [74]. Il existe un autre métabolite produit en quantité moindre, le GI94219.
La circulation extracorporelle en hypothermie (température entre 28 et 30 °C) diminue la clairance du rémifentanil de 20 % par réduction de l’activité des cholinestérases tissulaires [60].
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du rémifentanil a fait l’objet d’études prenant en compte divers facteurs de variation : la dose, le mode d’administration (bolus ou perfusion continue), le type de chirurgie et diverses conditions physiologiques et physiopathologiques. Les méthodes de dosage utilisées, spectrométriques ou chromatographiques, mesurent les concentrations de rémifentanil sur le sang total.
Après administration intraveineuse, la décroissance sanguine du rémifentanil est très rapide en comparaison avec celle des autres morphinomimétiques. Elle se réalise selon une courbe bi- [21, 23] ou tri-exponentielle [21, 22, 48, 74], avec une distribution initiale dont la demi-vie est aux environs de 1 minute et, pour les concentrations plus tardives, une demi-vie terminale de l’ordre de 30 minutes (tableau I).
Les paramètres pharmacocinétiques du rémifentanil se caractérisent par un petit volume de distribution, proche de celui de l’alfentanil et une clairance totale élevée, huit fois supérieure à celle de l’alfentanil. Le volume du compartiment central est faible, de 5 à 7 L chez l’adulte, il représente la distribution initiale du médicament dans le sang et les tissus richement vascularisés, en particulier le système nerveux central [21, 48]. Le volume apparent de distribution à l’équilibre est compris entre 20 et 40 L selon les études [15, 22, 27, 74]. La clairance totale du rémifentanil est très élevée, de 40 mL/kg/min, bien supérieure à celles des autres morphiniques connus. La clairance rapide du rémifentanil implique que, contrairement aux autres morphinomimétiques, la fin de son action est plus le résultat d’une destruction rapide que d’une redistribution. Cette caractéristique évite tout risque d’effet rebond. La pharmacocinétique du rémifentanil est linéaire, les paramètres pharmacocinétiques, clairance totale et volume de distribution, étant indépendants des doses administrées, que ce soit en bolus [74] ou en perfusion continue [22]. La demi-vie terminale est un mauvais paramètre pour évaluer la durée d’action et le risque d’accumulation d’un médicament qui se distribue dans plusieurs compartiments. En revanche, le temps de décroissance des concentrations de 50 % après l’arrêt d’une perfusion, appelé demi-vie contextuelle (contextsensitive half time), est un paramètre plus adapté car il prend en compte la durée de la perfusion. La demi-vie contextuelle du rémifentanil est courte, de 3 minutes [22, 39, 74], quelle que soit la durée de la perfusion, il en est de même du temps de décroissance de 80 % de la concentration plasmatique qui est de 10 minutes (fig 2).
Pour tous les autres morphiniques, la demi-vie contextuelle augmente avec la durée de la perfusion, traduisant un effet cumulatif, nécessitant d’arrêter la perfusion plusieurs minutes avant le dernier geste chirurgical douloureux, ce qui n’est pas le cas du rémifentanil. En revanche, la diminution rapide de 80 % de la concentration plasmatique avec le rémifentanil rend compte de l’absence d’analgésie résiduelle au réveil.
La pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale [34]. Il en est de même en cas d’insuffisance hépatique, mais la sensibilité est accrue [15]. Cette caractéristique métabolique rend sa pharmacocinétique plus prévisible que celle des autres morphiniques, notamment que celle de l’alfentanil.
La diffusion du rémifentanil dans le système nerveux central est rapide. Après un bolus intraveineux, le pic de concentration au site d’action est atteint en 1 minute 30 secondes (fig 3) [23, 27]. La constante de transfert (keo) entre le sang et le site d’action est de 1,1 min–1 avec le rémifentanil, comparable à celle de l’alfentanil qui a été calculée à 1,4 min–1 dans la même étude [23]. Cette diffusion rapide du rémifentanil est en rapport avec un index de diffusion tissulaire élevé expliqué en partie par un petit volume du compartiment central comme pour l’alfentanil [21]. Des études animales ont confirmé sa cinétique d’action très rapide pour l’installation et la disparition de l’effet [6, 7].
Il existe des modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques avec l’âge [48, 49] :
– le volume du compartiment central (V1) et la clairance depuis le compartiment central (Cl1) diminuent avec l’âge, ils sont réduits respectivement de 25 et 33 % entre 20 et 85 ans ;
– la constante d’équilibration au site d’action augmente avec l’âge, le pic de concentration étant atteint entre 2 et 3 minutes à 80 ans contre 1 à 2 minutes à 20 ans ;
– à ces modifications pharmacocinétiques est associée une augmentation de la sensibilité avec une diminution de 50 % de la concentration efficace entre 20 et 80 ans.
Les conséquences en sont une diminution des doses nécessaires avec l’âge. Il faut réduire de 50 % la dose de charge et de 66 % la dose d’entretien à 80 ans par rapport à un sujet de 20 ans.
Les paramètres pharmacocinétiques du rémifentanil ne varient pas avec le poids total du malade [21], en revanche ils sont fonction de la masse maigre. Ainsi, le calcul de la dose en fonction du poids total est à l’origine de concentrations sanguines excessives de rémifentanil. Il est nécessaire de calculer la dose en fonction du poids idéal ou de la masse maigre [19, 21, 74].
Le rémifentanil se caractérise par une pharmacocinétique très rapide tant dans l’installation que la disparition de l’effet avec un décalage minime entre les concentrations sanguines et les concentrations au site d’action (fig 4).
En cas de perfusion continue, un état d’équilibre est très vite atteint.
La figure 5 représente les concentrations cibles exprimées en pourcentage de l’état d’équilibre pour quatre morphiniques durant une perfusion à débit constant. La concentration-cible de rémifentanil atteint 50 et 80 % de l’état d’équilibre respectivement en 4 et 10 minutes tandis que pour les autres morphiniques, aux mêmes temps, les concentrations-cibles ne sont qu’à 15 et moins de 30 % de l’état d’équilibre. Ceci explique que la cinétique du rémifentanil, associant une diffusion rapide et une clairance élevée, permet une adaptation peropératoire rapide des concentrationscibles à la suite de modifications de la vitesse de perfusion. Pour les mêmes raisons, les doses de charge ainsi que les délais d’arrêt de la perfusion pour atteindre la concentration souhaitée sont réduits.
Le rémifentanil traverse le placenta, le rapport foetomaternel est de 0,88 ± 0,78 [38]. Il est cependant rapidement métabolisé chez le foetus [38].
Propriétés pharmacodynamiques
À doses équipotentes, les effets pharmacodynamiques du rémifentanil sont identiques à ceux des autres morphinomimétiques.
Il s’agit d’un puissant agoniste des récepteurs μ [3] et à ce titre il exerce des effets analgésiques, respiratoires, digestifs, hémodynamiques… Tout comme le fentanyl et les autres dérivés, il ne crée pas d’histaminolibération, même à doses fortes [63].
ACTIVITÉ SUR LES RÉCEPTEURS MORPHINIQUES
Les propriétés agonistes morphiniques μ du rémifentanil ont été démontrées in vitro. Le rémifentanil inhibe les contractions provoquées par une stimulation électrique sur l’iléon de cobaye et le vas deferens de rat et de souris [35], tissus habituellement utilisés pour évaluer l’activité morphinique in vitro. La réversibilité complète de l’effet par la naloxone confirme l’activité pharmacologique morphinique μ [35]. Dans cette étude, la concentration effective 50 (EC50) du rémifentanil sur l’iléon de cobaye est de 2,4 ± 0,6 nM pour des EC50 correspondantes de 1,8 ± 0,4 nM pour le fentanyl, 20,1 ± 1,2 nM pour l’alfentanil et 0,3 ± 0,09 nM pour le sufentanil. Il n’exerce pratiquement aucune activité sur les récepteurs delta et kappa [8, 35].
Chez le chien, les effets électroencéphalographiques (EEG) du rémifentanil sont identiques à ceux d’autres morphiniques [33], avec prédominance d’une activité électrique delta pour des doses fortes. La puissance d’action a été mesurée huit fois supérieure à celle de l’alfentanil [33].
ANALGÉSIE
Elle est puissante et dépendante de la dose [27]. L’action maximale d’un bolus de 1 à 2 μg/kg est atteinte en 1 à 2 minutes [22] et l’effet dure 10 à 15 minutes [21, 48]. Les doses efficaces sont identiques à celles du fentanyl, 25 fois plus faibles en bolus et 10 fois plus faibles en perfusion que celles de l’alfentanil [22]. Les concentrations sanguines efficaces varient entre 2 et 17 ng/mL selon l’intensité du stimulus nociceptif, la concentration de 4 ng/mL étant atteinte en 30 minutes pour une vitesse de perfusion de 0,17 μg/kg/min (fig 6) selon une simulation avec le logiciel Stanpump et les paramètres pharmacocinétiques de l’étude de Minto et al [49]. Le rémifentanil diminue de manière identique aux autres morphiniques, la concentration alvéolaire minimale (CAM) des halogénés avec un effet plafond pour les plus fortes concentrations à partir de 32 ng/mL [42]. Les concentrations sanguines de rémifentanil nécessaires pour réduire la CAM de l’isoflurane sont identiques à celles du fentanyl (tableau II).
AUTRES EFFETS SUR LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
Le rémifentanil n’a pas d’effet hypnotique et ne crée pas d’amnésie aux doses utilisées en clinique [37, 53]. Il est donc indispensable de l’associer à des agents hypnotiques durant une anesthésie, comme pour tous les morphiniques. Il modifie peu les potentiels évoqués auditifs et somesthésiques [11], il n’a pas d’action sur l’index bispectral aux concentrations habituelles [29], tandis qu’il ralentit le tracé EEG aux plus fortes concentrations [23]. Les effets du rémifentanil sur l’hémodynamique cérébrale sont identiques à ceux décrits avec d’autres morphiniques [31, 54, 55]. Dans les conditions de normocapnie et de maintien de la pression de perfusion cérébrale, le rémifentanil n’augmente pas le débit sanguin cérébral et la pression intracrânienne.
EFFETS RESPIRATOIRES
Il déprime la respiration et crée une rigidité musculaire et thoracique, les effets sont dépendants des concentrations sanguines [27, 71]. Chez un patient non curarisé, il est indispensable d’injecter le rémifentanil lentement et de manière fractionnée. Le bolus de 1 μg/kg doit être administré par voie intraveineuse en 30 secondes. La durée de la dépression respiratoire du rémifentanil est aussi courte que celle de l’analgésie. Ainsi, une étude chez des volontaires a comparé les effets de doses équipotentes de rémifentanil et d’alfentanil pour réduire de 50 % la ventilationminute stimulée par un air enrichi en CO2. La perfusion a été arrêtée au bout de 3 heures. La ventilation spontanée a retrouvé la valeur contrôle en 9 minutes dans le groupe rémifentanil versus 73 minutes dans le groupe alfentanil. Après arrêt d’une perfusion continue, même pour des doses fortes et durant plusieurs heures, la ventilation spontanée réapparaît en quelques minutes et le malade est extubable en 10 à 15 minutes [16, 20, 59, 71]. Lors de chirurgies de longue durée telles que la chirurgie abdominale majeure, le rémifentanil a été également comparé à l’alfentanil au cours d’une anesthésie balancée utilisant de l’isoflurane [62]. Le premier groupe recevait 1 μg/kg de rémifentanil puis 0,5 μg/kg/min, le deuxième groupe 25 μg/kg d’alfentanil puis 1 μg/kg/min. Les doses d’alfentanil étaient plus faibles (5 à 10 fois) que celles de rémifentanil. Malgré cela, l’extubation, la reprise d’une ventilation spontanée adéquate et la sortie de la salle de réveil étaient identiques. Le réveil est rapide et dans toutes les études disponibles, l’extubation a toujours été possible avant la 16e minute. Ceci est vrai quelle que soit la dose. Ainsi, pour une même chirurgie, le fait de doubler la dose de rémifentanil ne prolonge pas les délais de réveil et d’extubation. Un travail réalisé en chirurgie ambulatoire a montré que les délais de reprise d’une ventilation spontanée adéquate, d’extubation et d’aptitude à la rue étaient plus courts avec le rémifentanil qu’avec l’alfentanil [57]. Dans une autre étude [16], il a été montré que quels que soient la dose perfusée en fin d’intervention et le niveau atteint de concentrations sanguines, les délais de reprise d’une ventilation spontanée étaient inférieurs à 8 minutes.
Contrairement aux autres morphiniques, après l’arrêt de la perfusion, en peu de temps, il n’y a plus de rémifentanil dans l’organisme. La décroissance plasmatique rapide est liée à l’élimination et non à la distribution, il n’existe pas de redistribution.
Il n’a d’ailleurs pas été relevé d’apnée secondaire quelles que soient la dose et la durée de la perfusion. Par ailleurs, les effets respiratoires du rémifentanil peuvent être antagonisés par la naloxone.
EFFETS CARDIOVASCULAIRES
Le rémifentanil ne crée pas d’histaminolibération [63], même à doses fortes. Les effets hémodynamiques sont identiques à ceux du fentanyl et de ses dérivés : une bradycardie d’origine vagale, régressant après l’injection de 1 mg d’atropine, associée à une réduction de 15 à 20 % de la pression artérielle [17, 70]. Ces effets ont été démontrés dose-dépendants chez l’animal [36]. Une hypotension artérielle peut survenir en cas d’hypovolémie ou si le rémifentanil est administré à des doses trop fortes en association avec des anesthésiques généraux, notamment chez des patients au-delà de 70 ans [8] et/ou des patients ayant une pathologie cardiovasculaire [17]. La cinétique d’action rapide du rémifentanil injecté en bolus limite les possibilités d’adaptation hémodynamique.
Ainsi, il est important de respecter la dose de bolus de 1 μg/kg injectée en 30 secondes, voire 0,5 μg/kg en cas de facteur de risque d’hypotension, pour éviter les retentissements hémodynamiques.
NAUSÉES ET VOMISSEMENTS
Leur fréquence après rémifentanil est comparable à celle observée après d’autres morphiniques [9, 25, 57, 69]. Ils peuvent survenir plus précocement et être de plus courte durée [25].
Utilisation clinique des morphiniques et des antagonistes
de la morphine
PÉRIODE OPÉRATOIRE
L’utilisation du rémifentanil est principalement peropératoire. La pharmacocinétique du rémifentanil permet de majorer la composante morphinique peropératoire sans retard d’extubation au réveil et sans risque d’apnée secondaire. Dans une simulation, Vuyk et al [73] ont calculé à partir des données existantes, les concentrations optimales de rémifentanil, de fentanyl, d’alfentanil et de sufentanil associés au propofol, permettant le réveil le plus rapide et une probabilité de 95 % d’absence de réponse au cours d’une chirurgie abdominale (tableau III). Compte tenu des demi-vies contextuelles respectives des différentes substances, la composante morphinique est prépondérante avec l’association propofol/rémifentanil et le réveil est toujours aussi court (entre 8 et 11 minutes), quelle que soit la durée de la perfusion. Il est à noter dans cette étude que la concentration optimale de rémifentanil pour la chirurgie digestive est aux alentours de 7,5 à 8,5 ng/mL.
Les débits de perfusion utilisés dans différentes études correspondent à ces concentrations sanguines. Au cours de chirurgies douloureuses (abdomen, petit bassin, thorax, rachis, membres), les débits de perfusion moyens varient entre 0,25 et 0,5 μg/kg/min [16, 32, 51, 62]. Pour des interventions neurochirurgicales avec craniotomie, le débit moyen était de 0,2 μg/kg/min [30]. Au cours de chirurgies ambulatoires, les débits moyens sont situés entre 0,05 et 0,25 μg/kg/min [28, 57]. La dose préconisée pour diminuer la réaction hémodynamique de l’intubation orotrachéale est de 1 μg/kg en 30 secondes, suivie ou non d’une perfusion de 0,5 ou 1 μg/kg/min jusqu’à l’intubation [1, 29, 32, 44, 46, 70]. Des doses plus élevées bloquent davantage le message nociceptif de l’intubation, mais au prix d’une bradycardie et d’une hypotension après l’intubation [29, 68]. Chez l’enfant, les doses doivent être augmentées [14], en revanche, chez le sujet âgé, elles doivent être diminuées de la moitié aux deux tiers de celles préconisées chez l’adulte jeune [48, 49].
Dans toutes ces études, le message nociceptif est bien mieux bloqué et la stabilité hémodynamique est meilleure avec le rémifentanil qu’avec les autres morphiniques prescrits à des doses compatibles avec l’extubation du patient en fin d’intervention. Néanmoins, des doses trop fortes de rémifentanil pour le message nociceptif à contrôler peuvent s’accompagner d’hypotension (pression artérielle systolique [PAS] < 80 mmHg) et de bradycardie (fréquence cardiaque [FC] < 40 battements/min) [9, 17, 32]. Ceci démontre l’importance d’adapter le rythme de la perfusion du rémifentanil au niveau des stimulations nociceptives peropératoires. Dans la plupart des études, les doses de rémifentanil ont été calculées sans N2O.
D’ailleurs, l’amélioration de l’analgésie obtenue avec le rémifentanil, permet de ne plus avoir à utiliser le N2O [65].
Dans la plupart des études, le rémifentanil est administré en peropératoire chez des malades intubés et sous ventilation contrôlée.
En cas de maintien d’une ventilation spontanée, les doses sont obligatoirement faibles [2, 43, 56] et certaines précautions sont nécessaires afin d’éviter la survenue d’une rigidité thoracique : diluer le rémifentanil à 10 μg/mL, ne pas administrer le rémifentanil en bolus. En fait, malgré ces précautions, l’utilisation peropératoire du rémifentanil en ventilation spontanée n’est pas actuellement préconisée [58].
PRÉCAUTIONS D’EMPLOI DU RÉMIFENTANIL
Un certain nombre de précautions d’emploi doivent être définies pour éviter les effets indésirables suivants : rigidité musculaire chez un malade non curarisé et non encore intubé, éveil et mémorisation peropératoires, bradycardie et hypotension artérielle peropératoires, douleur avec agitation et frissons au réveil. Elles concernent principalement les moyens de prévention de la survenue de l’hypothermie peropératoire, l’adaptation peropératoire du débit de perfusion aux stimulations nociceptives, la vitesse d’injection du bolus, la dose minimale d’agent anesthésique associé afin d’assurer une hypnose peropératoire et l’anticipation de l’arrêt du rémifentanil par l’administration d’un analgésique de relais.
Éviter l’« effet bolus »
Il est important d’éviter l’effet bolus que créeraient un raccord long sur le cathéter court ou l’accumulation le long de la ligne de perfusion. Il est donc conseillé soit de raccorder directement l’extrémité de la tubulure de rémifentanil sur l’abord veineux, soit d’utiliser un raccord court. En cas d’utilisation d’un robinet à trois voies, une valve antireflux correctement positionnée est nécessaire pour éviter l’accumulation du rémifentanil dans la tubulure en amont du branchement. En fin d’intervention, à l’arrêt du rémifentanil, la tubulure de la seringue de ce dernier doit être déconnectée de la voie veineuse ; celle-ci doit ensuite être purgée.
Dose d’anesthésique à associer au rémifentanil
Une dose minimale d’agent anesthésique doit être associée au rémifentanil pour assurer la perte de conscience et prévenir la mémorisation peropératoire [53]. Elle est variable d’un patient à l’autre et est au mieux déterminé chez un même malade par le monitorage de l’index bispectral [29, 41]. Sans un tel monitorage, pour le propofol la concentration minimale à maintenir semble être de 3 μg/mL, elle correspond à un débit de perfusion de 75 μg/kg/min [67]. Néanmoins, cette dose de propofol a été définie avec le fentanyl et il n’est pas évident qu’elle soit généralisable à tous les morphiniques. Ainsi, contrairement à certains autres morphiniques [11], le rémifentanil exercerait comme les hypnotiques une action dépressive sur les potentiels évoqués auditifs précoces.
Par ailleurs, pour les halogénés, la concentration alvéolaire minimale assurant amnésie et absence de réponse à la commande verbale pour 50 % des patients varie selon l’agent volatil [12, 26, 40, 52]. Elle est, en effet, comprise entre 0,3 et 0,6 de la valeur de la CAM pour laquelle 50 % des patients bougent à l’incision chirurgicale. Il semble qu’une concentration de 1 CAM permette 100 % d’amnésie et de perte de conscience [50].
Prise en charge de l’arrêt du rémifentanil : anticiper et intensifier la prise en charge de la douleur postopératoire immédiate
Faut-il extuber et réveiller le patient avec une perfusion minimale
de rémifentanil ?
Un certain nombre de questions se posent concernant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Trois études ont évalué la possibilité d’extuber le malade avec une perfusion minimale de rémifentanil en diminuant la vitesse de perfusion à 0,1 μg/kg/min puis en ajustant par paliers de 0,025 μg/kg/min en plus ou en moins afin d’obtenir une analgésie efficace et une ventilation spontanée adéquate [3, 62, 75]. Dès que le patient était extubé, le relais était pris par de la morphine en salle de réveil à la dose de 0,05 mg/kg en intraveineux, puis la perfusion de rémifentanil était arrêtée 15 minutes après. Cette technique ne peut pas être recommandée, car elle présente des risques d’apnée et de rigidité thoracique en dépit d’une surveillance très étroite (tableau IV) [3]. D’ailleurs, l’utilisation du rémifentanil en ventilation spontanée sort des règles d’utilisation définies par l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et ne peut pas être préconisée. Ainsi, une des précautions d’utilisation du rémifentanil est d’arrêter la perfusion du rémifentanil avant l’extubation du malade, le corollaire étant l’anticipation de l’analgésie postopératoire chez un malade encore intubé et ventilé. Récemment, une équipe a décrit un système d’analgésie contrôlée sur la concentration-cible, afin de permettre l’utilisation du rémifentanil en ventilation spontanée chez un patient conscient, cependant cette technique d’administration demeure expérimentale [61].
Pour définir les conditions du relais, il est nécessaire de différencier deux types de situations selon que la douleur postopératoire est modérée ou intense.
Chirurgie modérément douloureuse
Il peut s’agir de cholécystectomie sous laparoscopie, de chirurgie tubaire sous coelioscopie, de cure de hernie inguinale, de chirurgie des varices des membres inférieurs, de gestes sous arthroscopie (méniscectomie, chirurgie du laser...). Les moyens consistent à administrer en peropératoire du propacétamol (2 g) et un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) (100 mg de kétoprofène) s’il n’y a pas de contre-indication. Paracétamol et AINS peuvent aussi être prescrits en prémédication. La nalbuphine peut être injectée après l’arrêt du rémifentanil. Une étude récente [64] a montré l’efficacité de deux associations thérapeutiques, propacétamol (2 g)-nalbuphine (20 mg) et propacétamol (2 g)-kétoprofène (100 mg), administrées en peropératoire, sur la douleur postopératoire immédiate après chirurgie sous coelioscopie.
Il peut être aussi demandé au chirurgien d’infiltrer les parois, le péritoine ou les mésosalpynx avec des anesthésiques locaux. Lors d’arthroscopie, il est préconisé d’injecter des anesthésiques locaux éventuellement associés à des faibles doses de morphine ou de clonidine avant l’ablation de l’arthroscope. L’anticipation de l’arrêt du rémifentanil par d’autres analgésiques tels le tramadol (Contramalt, Topalgict) ou le néfopam (Acupant) n’a pas été évaluée.
Chirurgie douloureuse
Pour cette chirurgie, 20 à 30 minutes avant le moment présumé de l’arrêt de la perfusion de rémifentanil, une dose de morphine comprise entre 0,1 et 0,2 mg/kg est administrée par voie intraveineuse, le rémifentanil étant arrêté au dernier geste chirurgical douloureux. Deux études [24, 75] ont utilisé la dose de 0,15 mg/kg de morphine pour des chirurgies générales et digestives.
D’autres relais que la morphine intraveineuse peuvent être envisagés. Ainsi, il peut s’agir de l’injection d’un morphinique associé ou non à un anesthésique local dans un cathéter péridural mis en place avant la chirurgie, ou de l’injection de bupivacaïne dans un cathéter périphérique pour la chirurgie orthopédique (cathéter plexique ou tronculaire). Ceci, bien évidemment, est particulièrement efficace pour assurer un réveil sans douleur après rémifentanil [4].
Consommation d’analgésiques après une anesthésie ayant utilisé du rémifentanil
Il est important de signaler que l’utilisation du rémifentanil s’associe à une consommation plus précoce et en quantité plus importante d’analgésique durant la période postopératoire immédiate [14, 16, 30, 57].
La consommation de morphine demeure importante durant la première heure postopératoire d’une chirurgie douloureuse en dépit d’une dose de relais de morphine de 0,15 mg/kg [24, 75]. L’hypothèse serait le développement d’une tolérance aiguë morphinique qui apparaîtrait à partir de 90 minutes d’une perfusion de rémifentanil et qui se révélerait au réveil par un syndrome de sevrage [72]. Une dose de morphine de 0,25 mg/kg n’est pas recommandée en raison des effets dépresseurs respiratoires qui ont été observés dans une étude [24] après l’extubation et plus tardivement. Ainsi, des études complémentaires devront être réalisées pour mieux préciser les modalités du relais analgésique dans les chirurgies fortement douloureuses, afin de compléter l’efficacité de la dose de 0,15 mg/kg de morphine. Ceci s’inscrit dans le schéma général de l’analgésie multimodale combinant des médicaments au mécanisme d’action complémentaire. Le propacétamol (2 g intraveineux) peut être largement utilisé en peropératoire. Il peut être associé aux AINS s’il n’y a pas de contre-indication. L’association kétamine-morphine paraît particulièrement intéressante [47]. La kétamine potentialise l’action analgésique de la morphine et prévient la tolérance aiguë morphinique [10]. La kétamine à dose faible (bolus unique de 0,15 mg/kg plus ou moins associé à une perfusion de 1 à 2 μg/kg/min) permet de diminuer la consommation de morphine et dans certains cas la douleur provoquée.
Dans tous les cas, la morphine est administrée en titration en salle de surveillance postinterventionnelle pour adapter la dose aux besoins immédiats du malade. Quand celui-ci devient suffisamment conscient et coopérant, une PCA (patient controlled analgesia) peut être très vite utilisée par le patient. Si ce n’est pas possible, la morphine est administrée par voie sous-cutanée.
Conclusion
Le rémifentanil est le morphinique d’action la plus courte dont nous disposons. Il permet d’obtenir un blocage maximal des stimuli douloureux peropératoires tout en préservant une extubation précoce sans risque d’apnée secondaire au réveil. Néanmoins, la fréquence élevée de douleurs postopératoires intenses au réveil en dépit de l’anticipation de son arrêt par des analgésiques de plus longue durée administrés au bloc opératoire rend son utilisation difficile, notamment en cas de chirurgies douloureuses.
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