Les nerfs périphériques assurent la transmission centripète et centrifuge de trois types d’informations qui sont relatives à la somesthésie, la motricité somatique et le système végétatif.
À l’inverse de ce que l’on observe pour les autres fonctions somesthésiques, et d’une façon plus générale pour tous les autres systèmes sensoriels, on ne peut caractériser, sur le plan structural, de récepteurs spécialisés dans la détection des stimulus nociceptifs au sens où, par exemple, les corpuscules de Pacini captent et codent les variations de pression qui leur sont appliquées (Fig. 2). [69] Les messages nociceptifs sont générés au niveau des terminaisons libres
amyéliniques, constituant des arborisations plexiformes dans les tissus cutanés, musculaires et articulaires. Les messages sont ensuite véhiculés par des fibres nerveuses périphériques qui, rassemblées au sein des nerfs, envoient leurs messages vers la moelle épinière où s’effectue le premier relais. Ces protoneurones à terminaisons libres dont les fibres sont faiblement myélinisées - fibres Ad - ou amyéliniques - fibres C - sont appelés nocicepteurs lorsqu’ils encodent préférentiellement des stimulus nocifs.
NOCICEPTEUR
L’absence de spécificité du stimulus nociceptif ne doit pas nous inciter à rejeter en bloc le concept de nocicepteur. Il existe un ensemble de récepteurs associés à des fibres de fin calibre qui est
activé de façon exclusive ou préférentielle par des stimulus naturels de forte intensité. La stimulation sélective de ces fines fibres par microstimulation électrique intraneurale déclenche une perception de douleur chez l’homme. En revanche, la stimulation des fibres myélinisées de gros calibre (fibres Ab) n’évoque qu’une sensation tactile. La latence de la sensation de piqûre brève et bien localisée associée à une volée afférente dans les fibres Ad est courte (200 à 300 ms). Quant à la douleur déclenchée par une volée afférente dans les fibres non myélinisées C, elle est plus tardive (de l’ordre de 2 à 3 s) et se présente sous la forme d’une brûlure prolongée et diffuse.
Le blocage de la transmission nerveuse par application d’un anesthésique local sur le nerf abolit toutes ces sensations.
Parmi les fibres C, qui constituent 60 à 90% de l’ensemble des fibres afférentes cutanées et la quasi-totalité des fibres afférentes viscérales, le groupe le plus important est sans conteste celui des nocicepteurs polymodaux. [45, 58, 60, 78] Ces derniers répondent à des stimulus nociceptifs de différentes natures (thermique, mécanique et chimique) mais nombre d’entre eux, qu’ils soient somatiques ou viscéraux, sont également activés par des intensités de stimulation non douloureuses, que le stimulus soit thermique ou, surtout, mécanique, par exemple le frottement d’un doigt sur une corde de guitare. La spécificité de ces « nocicepteurs » est très relative.
Notons en outre que les champs périphériques de ces unités (surface : 0,01 - 1 cm2) se recouvrent très largement les uns les autres, et recouvrent également les champs périphériques d’autres types de fibres, de telle sorte que l’application d’une stimulation nociceptive mécanique, même de faible étendue, aura pour conséquence d’activer de façon concomitante de nombreuses fibres Ab, Ad et C.
Le caractère primitif des nocicepteurs polymodaux, peu spécialisés et totipotents, a été souligné : de tels récepteurs existent déjà chez les invertébrés comme l’aplysie ou la sangsue. [60, 105] Le fait qu’ils aient subi l’évolution des espèces sans perdre leurs principaux caractères suggère que leur présence est essentielle à la survie des individus. On doit sans doute les considérer dans leur ensemble comme un organe sensoriel qui, sans relâche, « ausculte » l’ensemble de notre corps (à l’importante exception de la moelle et du cerveau, insensibles, notamment à la douleur. Les migraines ne concernent pas le tissu nerveux proprement dit, mais sa vascularisation et les méninges).
Du reste, la densité moyenne de terminaisons libres dans notre peau n’est jamais inférieure à 600/cm2. Ils ne constituent pas une population homogène dont les caractéristiques fonctionnelles seraient invariantes, par exemple un seuil élevé. Ils sont au contraire diversifiés et leurs propriétés biochimiques et biophysiques sont dynamiques, se modifiant sous l’influence de leur environnement et des besoins de l’organisme. Les nocicepteurs polymodaux sont très sensibles au phénomène de sensibilisation. Après répétition d’un stimulus nociceptif, le seuil d’activation du nocicepteur est abaissé et pour un stimulus d’intensité donnée, sa fréquence de décharge augmentée. Les modalités de leur activation peuvent aussi évoluer : ainsi, un mécanonocicepteur peut devenir sensible aux stimulus thermiques, lorsque ce stimulus est répété. Ces processus sont exagérés au cours de l’inflammation (cf. infra).
En effet, outre leur capacité à réagir à certaines variations mécaniques et thermiques, un caractère commun à la majorité des nocicepteurs est d’être également des chémorécepteurs. En réalité, si un stimulus nociceptif est capable de déclencher une sensation de douleur, la lésion tissulaire qu’il aura provoquée sera responsable d’une série d’événements étroitement liés aux processus inflammatoires engendrés par la lésion, qui vont prolonger l’activation des nocicepteurs et surtout induire une sensibilisation.
On peut à cet égard évoquer l’existence d’un système d’alarme secondaire, en quelque sorte chargé d’informer les centres supérieurs de l’état d’endommagement d’un territoire corporel. Sa constante de temps est supérieure à celle du système d’alarme primaire activé par l’agression initiale. Les comportements qu’il engendre contribuent à faciliter d’autres fonctions biologiques fondamentales, par exemple le maintien de la « trophicité » tissulaire et la « régénération ».
Ainsi, l’inflammation rend-elle hypersensibles les nocicepteurs au point de les activer par des stimulations de faible intensité habituellement non douloureuses, comme le frottement des draps sur un membre affecté d’une ostéomyélite. Certains nocicepteurs ne sont d’ailleurs actifs que dans des conditions d’inflammation tissulaire (« nocicepteurs silencieux » ).
Ajoutons enfin, qu’au cours de certaines neuropathies périphériques, les fibres afférentes normalement dévolues aux sensations tactiles sont modifiées au point d’acquérir certaines propriétés des fibres nociceptives de fin calibre, dont celle d’évoquer des sensations de douleur.
SPHÈRE CUTANÉE [59]
Les nerfs cutanés sont constitués de trois grands groupes de fibres dont le corps cellulaire se trouve dans les ganglions rachidiens et qui constituent les « neurones primaires » (ou « afférences primaires »). Le premier groupe comprend les fibres Abqui possèdent une importante gaine de myéline (diamètre : 6-20 μm) et conduisent rapidement l’influx nerveux (30-65 m/s chez l’homme) ; elles encodent et transmettent les informations tactiles et proprioceptives. Les deux autres groupes de fibres encodent et transmettent les informations nociceptives et thermiques. Il s’agit des fibres Ad, peu myélinisées (diamètre : 1-5 μm) et conduisant l’influx nerveux à une vitesse moyenne (4-30 m/s) et des fibres C, non myélinisées (diamètre : 0,3-1,5 μm) et conduisant lentement l’influx nerveux (0,4-2 m/s). Les fibres C sont très nombreuses puisqu’elles constituent 60 à 90 % de l’ensemble des fibres afférentes cutanées. Parmi les divers types de fibres afférentes qui ont été caractérisés, le plus important est sans conteste celui des nocicepteurs polymodaux C qui par définition répondent à des stimulus nociceptifs de différentes natures (thermique, mécanique et chimique) et qui sont de loin les plus nombreux. Ils sont susceptibles d’être sensibilisés : la répétition d’un stimulus nociceptif abaisse leur seuil et amplifie leur réponse de telle sorte que les modalités de leur activation peuvent évoluer ; ainsi, un mécanonocicepteur peut devenir sensible aux stimulus thermiques, lorsque ce stimulus est répété. Ces processus sont exacerbés au cours de l’inflammation, nous le verrons plus loin.
Bien que variable d’un territoire à un autre, la répartition des nocicepteurs est relativement homogène au niveau cutané, ce qui permet de localiser sans difficulté aussi bien la douleur que les autres sensations somesthésiques.
L’existence de ces deux catégories de fibres, Ad et C, permet d’expliquer chez l’homme le phénomène de double douleur déclenché par l’application d’un stimulus nociceptif bref mais intense. La première douleur, à type de piqûre, est bien localisée. Elle apparaît rapidement après le stimulus (300 ms environ lorsque le dos de la main est stimulé) et correspond à l’activation de nocicepteurs Ad. La seconde, souvent à type de brûlure, survient plus tardivement, 0,7 à 1,2 seconde environ après le stimulus.
Elle est diffuse, mal localisée, et correspond à l’activation des nocicepteurs C.
SPHÈRES MUSCULAIRE, ARTICULAIRE ET VISCÉRALE
Les muscles et les articulations possèdent des récepteurs polymodaux Ad et C répondant aux stimulations mécaniques, thermiques et chimiques, mais leur caractère spécifiquement nociceptif n’est pas démontré. Dans le muscle, il existe des fibres fines activées pendant la contraction musculaire ; dans des conditions physiologiques, ces fibres ne sont probablement pas impliquées dans la nociception, mais plutôt dans les réajustements cardiovasculaires et respiratoires lors de l’exercice musculaire. La douleur provoquée par les crampes musculaires est probablement déclenchée par l’ischémie qui active les fibres de petit calibre à la suite de la libération de substances algogènes.
Quant aux fibres afférentes viscérales, elles sont constituées dans leur quasi-totalité de fibres C. En l’absence de phénomènes inflammatoires modifiant la sensibilité des récepteurs, les viscères semblent insensibles aux stimulations mécaniques ou thermiques, mais la douleur peut y être déclenchée par traction ou distension (colique hépatique ou néphrétique, …). La douleur est alors diffuse, irradiante et souvent référée à des structures somatiques. La fréquence de décharge de la plupart des fibres fines issues du coeur est corrélée à la fréquence cardiaque ; ces fibres pourraient être connectées à des mécanorécepteurs peu spécifiques. À l’instar des crampes musculaires, la douleur de l’angine de poitrine est probablement déclenchée par l’ischémie. Il existe des récepteurs dont les caractéristiques sont voisines de celles des nocicepteurs au niveau pulmonaire, à la surface de l’arbre trachéobronchique et dans les espaces interalvéolaires ; ils peuvent être activés par des substances irritantes et seraient impliqués dans la survenue des dyspnées.
SPHÈRE TRIGÉMINALE
On trouve des terminaisons libres dans la quasi-totalité des territoires orofaciaux, notamment par exemple la pulpe dentaire.
Elles y sont regroupées pour constituer les ramifications périphériques de fibres amyéliniques (50-75 %) et myélinisées, ces dernières pouvant appartenir au type Admais aussi Ab. Une partiedes fibres non myélinisées, d’origine sympathique, est efférente et participe aux régulations neurovégétatives et trophiques de la pulpe.
Comme dans les autres territoires trigéminaux, les fibres afférentes Ad et C de la pulpe dentaire sont en grande partie connectées à des nocicepteurs polymodaux.
Contrairement aux idées reçues, on ne déclenche pas que la douleur en stimulant la pulpe dentaire. Il en est de même de la cornée qui ne contient que des terminaisons libres. Comme nous l’avons d’ores et déjà noté pour les autres territoires corporels, cette observation illustre la capacité des récepteurs polymodaux d’être activés par des stimulus non douloureux.
D’un point de vue clinique, la douleur pulpaire s’apparente à la douleur viscérale par son caractère sourd et difficile à localiser. Le patient est souvent incapable de distinguer parmi plusieurs dents celle qui est à l’origine de la douleur et il n’est même pas rare qu’il soit incapable de décider s’il s’agit d’une dent maxillaire ou mandibulaire. Par ailleurs, parmi les douleurs orofaciales sans origine périphérique apparente, les douleurs projetées des territoires éloignés occupent une place non négligeable. La douleur dentaire irradie souvent vers le cou ou la face. Dans une situation en miroir, des douleurs cervicales, auriculaires, voire cardiaques peuvent se projeter vers des sites orofaciaux.
NOCICEPTEURS « PEPTIDERGIQUES » ET « NON PEPTIDERGIQUES » (Fig. 3)
Les fibres sensorielles amyéliniques peuvent être classées en fonction de leur profil neurochimique. On distingue ainsi deux souspopulations de fibres C nociceptives sensibles à la capsaïcine. Les premières, dites « peptidergiques », synthétisent notamment la substance P (sP) et le calcitonin gene-related peptide (CGRP) et sont sensibles au facteur de croissance nerve growth factor (NGF) dont elles expriment les récepteurs spécifiques. Ce sont ces fibres qui sont à l’origine de l’inflammation neurogène. Les secondes, dites « non peptidergiques » car elles n’expriment ni la substance P ni le CGRP, sont également définies par la présence du proto-oncogène tyrosinekinase (Trk) RET, récepteur d’une autre famille de facteurs de croissance, celle du glial derived neurotrophic factor (GDNF), et d’une sous-classe de récepteurs purinergiques (P2X3).
Ces deux sous-populations de fibres nociceptives cutanées se projettent différemment dans la corne postérieure de la moelle : dans les couches les plus superficielles I et IIo pour ce qui est des fibres peptidergiques et exclusivement dans la couche IIi pour les fibres non peptidergiques. Les couches I et IIo contiennent des neurones qui expriment le récepteur à la substance P, appelé NK1. La couche IIi ne contient que des interneurones dont les caractéristiques principales sont de répondre uniquement aux stimulus mécaniques non nociceptifs et d’exprimer la protéine-kinase Cc (PKCc) dont la synthèse est augmentée par l’injection sous-cutanée d’un agent inflammatoire.
RÉCEPTEURS ÉLÉMENTAIRES
Les développements récents de la biologie moléculaire ont permis d’identifier, de cloner puis d’étudier un certain nombre de récepteurs biochimiques qui tapissent la membrane des fibres afférentes primaires. Certains d’entre eux sont des transducteurs, c’est-à-dire qu’ils sont capables de transformer un stimulus physique en un courant dépolarisant cette membrane. Ces transducteurs élémentaires sont souvent spécifiques. C’est la mosaïque de récepteurs biochimiques spécialisés tapissant leur membrane qui est à l’origine du caractère polymodal de la majorité des nocicepteurs ainsi que de leur « plasticité ».
Récepteurs vanilloïdes (au piment)
Les vanilloïdes constituent une famille d’irritants naturels responsables de la saveur « piquante » des épices, dont le plus connu est la capsaïcine, extraite du piment, qui active essentiellement les fibres C polymodales, qu’elles soient cutanées, musculaires, articulaires ou viscérales.
L’application de capsaïcine sur la peau abaisse le seuil de déclenchement de son récepteur, le récepteur ionotropique vanilloïde VR-1 (appartenant à la famille des «temperature-activated transient receptor potential ion channels », le récepteur VR-1 est maintenant dénommé « Trpv1 ») : la chaleur ambiante est alors suffisante pour l’activer, ce qui provoque une sensation de brûlure.
VR-1 est un canal non sélectif laissant passer tous les cations, avec cependant une préférence pour le calcium, qui répond lorsque la température atteint ou dépasse 48 °C.
Son seuil est également abaissé lorsque le récepteur est phosphorylé.
La phosphorylation est déclenchée par l’intermédiaire d’une protéine-kinase A, elle-même activée par les prostaglandines et la sérotonine, ou par l’intermédiaire d’une protéine-kinase C, elle même activée par la bradykinine et l’histamine. L’activité du récepteur VR-1 est donc réglée avec finesse par son environnement biochimique, cette modulation se traduisant par exemple par la baisse du seuil de déclenchement du signal d’alarme en cas d’inflammation.
Récepteur à l’acidité
La superfamille des canaux sodiques bloqués par l’amiloride est dénommée acid-sensing ionic channel (ASIC). Six sous-types de récepteur ASIC ont été décrits, dont cinq sont exprimés dans les fibres afférentes primaires de petit diamètre. [107] Ils s’activent dès que le pH atteint 6,9, une valeur qui n’est guère éloignée du pH physiologique. Le pH des tissus enflammés pouvant baisser jusqu’à 5,5, il en résulte que le moindre phénomène inflammatoire ou lésionnel s’accompagnera d’une activation de ces récepteurs. Il est probable que la douleur déclenchée par un exercice musculaire violent et prolongé résulte des effets des acides carbonique et lactique sur ces récepteurs ASIC.
Récepteurs purinergiques
L’adénosine triphosphate (ATP) se lie aux récepteurs P2 (récepteur purinergique 2), ionotropiques (P2X) ou métabotropiques (P2Y).
Parmi les sept récepteurs ionotropiques de l’ATP clonés, six au moins sont exprimés dans les neurones sensoriels afférents. Le plus intéressant est sans doute le récepteur P2X3 qui n’est exprimé que par les neurones « non peptidergiques » qu’il active, comme nous l’avons vu (Fig. 3).
L’ATP est rapidement hydrolisée en adénosine, elle-même capable d’agir en synergie en se fixant au récepteur P1 qui active les nocicepteurs.
CANAUX SODIQUES VOLTAGE-DÉPENDANTS
Quel que soit le neurone, l’ouverture de ces canaux sodiques dépendants du voltage déclenche des potentiels d’action lorsque sa membrane est suffisamment dépolarisée. Il s’agit en général de canaux à bas seuil dont la cinétique d’inactivation est rapide et que l’on peut bloquer par la tétrodotoxine (tétrodotoxine–sensible, TTXs). [109] Ils sont présents sur la membrane des terminaisons des fibres afférentes primaires, qu’elles soient ou non myélinisées.
Les antiarythmiques, les anticonvulsivants et les anesthésiques locaux bloquent principalement les canaux sodiques TTXs responsables du déclenchement du potentiel d’action. Les anesthésiques locaux sont couramment employés en anesthésie pour inhiber la transmission des influx nociceptifs durant l’intervention chirurgicale et réduire la douleur postopératoire (blocs nerveux).
Les fibres nociceptives amyéliniques possèdent en outre la singularité de présenter au sein de leurs membranes des canaux sodiques insensibles à la tétrodotoxine(tétrodotoxine–résistant, TTXr). [4, 41, 108] À la différence des canaux TTXs, leur seuil est élevé et leur cinétique d’inactivation est lente. Les courants TTXr sont augmentés par plusieurs médiateurs « hyperalgésiques » par l’intermédiaire de protéineskinases A (prostaglandine, sérotonine) ou de protéines-kinases C (bradykinine, histamine). La synthèse de canaux TTXr est augmentée au cours de l’inflammation. La mise au point d’antagonistes spécifiques de ces canaux représente une piste à suivre pour améliorer le traitement de la douleur.
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