Traitement de pancréatite aiguë nécrosante



Le traitement des PAN est avant tout symptomatique et vise à :
– mettre au repos le pancréas ;
– pallier l’insuffisance pancréatique ;
– corriger les désordres métaboliques et hydroélectrolytiques ;
– assurer l’analgésie ;
– prévenir et traiter les défaillances d’organes (défaillance respiratoire, hémodynamique, choc, CIVD, insuffisance rénale...) ;
– diagnostiquer et traiter les complications (infection de nécrose +++).
Il existe de très nombreuses stratégies. À titre d’exemple, plus de 20 articles différents ont été publiés entre 1996 et 1999, uniquement sur la stratégie chirurgicale ! Étant donné le caractère très hétérogène des PAN, aucune stratégie n’a montré de bénéfice statistiquement significatif, d’autant plus que très peu d’études évaluent les différents traitements et les différentes stratégies de façon prospective sur des groupes de patients homogènes et comparables.
À l’heure actuelle, il persiste des controverses sur plusieurs points :
– l’antibioprophylaxie et la décontamination digestive sélective (DDS) ;
– la place et les indications de la chirurgie de la nécrose stérile ;
– les indications de la chirurgie biliaire et de la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) ;
– l’intérêt des traitements médicamenteux spécifiques ;
– l’intérêt et les risques de l’alimentation entérale (AE) précoce.

SONDE GASTRIQUE
Elle est indiquée s’il existe une intolérance digestive ou des troubles du transit et pourrait avoir un rôle analgésique.
En revanche, l’aspiration digestive et le jeûne ne semblent avoir aucune influence sur le pronostic [93].

PRISE EN CHARGE DE L’ANALGÉSIE
L’analgésie est un problème difficile. La réfrigération externe de l’abdomen par vessie de glace est un moyen simple, mais efficace.
La lidocaïne en perfusion peut être utilisée pour son effet antalgique modéré et pour son action anti-inflammatoire. Le paracétamol est également largement prescrit. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont contre-indiqués dans ce contexte à haut risque hémorragique. Les morphiniques sont souvent nécessaires malgré les risques de dépression respiratoire, d’iléus digestif et d’augmentation du tonus du sphincter d’Oddi. Il est cependant certain que l’utilisation d’une analgésie contrôlée par le patient (ACP) est indiquée chez les patients hyperalgiques.

INTÉRÊT DES TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX
Antisécrétoires
Leur but théorique est de limiter les lésions des acini par l’intermédiaire d’une diminution de la pression intracanalaire.
Aucun des traitements utilisés n’a fait la preuve d’un effet bénéfique ou d’une efficacité susceptible de modifier l’évolution d’une PA [93, 108], que ce soit la cimétidine ou la ranitidine, les antihistaminiques, la calcitonine ou le glucagon. La plupart des travaux les ont évalués sur des collectifs très faibles et ont généralement inclus des PA peu graves. De plus, il est probable que les sécrétions pancréatiques sont déjà diminuées au cours des PA.Enfin, les antisécrétoires pourraient, par accumulation de zymogène dans les cellules acineuses, aggraver la destruction enzymatique du pancréas.
Somatostatine et octréotide
La somatostatine (SMS) et ses analogues semblent avoir un effet bénéfique sur les modèles expérimentaux de PAN [108].Cet effet s’explique par une puissante inhibition des sécrétions du pancréas, mais également par un effet cytoprotecteur, une stimulation des cellules phagocytaires et une diminution de production par les monocytes périphériques de TNF-á et d’interféron (INF)-ç (effet intervenant dans la modulation du choc et du SDRA [syndrome de détresse respiratoire aiguë]) [108]. Mais, dans la plupart des modèles expérimentaux, l’effet de la SMS ne semble exister que si elle est administrée avant le déclenchement de la PA ou au tout début de son évolution, ce qui est très différent des conditions rencontrées en clinique. D’autre part, son effet vasoconstricteur pourrait, théoriquement, augmenter l’ischémie du pancréas. Une méta-analyse [20] comprenant 400 PA suggère une amélioration pronostique globale, mais les six études retenues incluent des formes peu graves de la maladie (mortalité globale de 10 %). Dans les formes plus graves, aucune étude clinique randomisée n’a prouvé l’effet bénéfique de la SMS ou de l’octréotide [61, 73]. Il n’existe donc aucun argument en faveur de leur utilisation dans les PAN et, si un effet bénéfique existe, il n’a que très peu d’impact clinique.
Inhibiteurs des protéases (aprotinine, gabexate mésilate)
Aucune étude clinique n’a montré l’intérêt de leur utilisation. Ils n’apportent aucun bénéfice ni sur l’évolution, ni sur la morbidité et la mortalité, probablement parce qu’ils sont utilisés après le déclenchement de la cascade physiopathologique [19, 21]. Seule l’étude de Takada [94] montre une diminution de la mortalité lors de l’utilisation de gabexate mésilate en perfusion intra-artérielle régionale continue pendant 7 jours. Mais, ici encore, très peu de malades ont été inclus. Il s’agit de PAN peu graves et, surtout, on a associé de l’imipénème au traitement inhibiteur par la même voie.
Au total, il n’existe aucune donnée suffisante pour recommander leur utilisation, quelle que soit la voie d’administration (intraveineuse, intra-artérielle ou péritonéale).
Inhibiteur du facteur de l’activation plaquettaire
Le PAF est une cytokine qui est responsable d’une activation de l’agrégation plaquettaire, d’une
augmentation de l’activité des neutrophiles et des monocytes, et d’une augmentation de la perméabilité vasculaire. Alors que deux études expérimentales montrent des résultats contradictoires [49, 84], l’utilisation d’un inhibiteur du PAF, le lexipafant, dans une étude clinique prospective randomisée incluant 50 PA de gravité modérée, s’accompagne d’une diminution significative du nombre de défaillances d’organes et d’une tendance à la baisse de la mortalité [62].
Avant de recommander son utilisation dans les PAN, il est nécessaire de disposer des résultats d’études avec des effectifs plus importants et mieux classés en terme de gravité.

ANTIBIOTHÉRAPIE ET PANCRÉATITES AIGUËS NÉCROSANTES
L’efficacité d’une antibiothérapie, quelle soit curative ou « prophylactique » va dépendre de l’écologie des micro-organismes habituellement responsables des surinfections de nécrose (cf supra) et des concentrations des antibiotiques dans les lésions des PAN.
Ces concentrations sont différentes suivant le type de lésion (tissu inflammatoire, nécrose, ascite, abcès, pseudokyste) et a fortiori très différentes de celles existant dans un pancréas sain. D’autre part, comme dans toute infection grave, les conditions cinétiques et dynamiques sont fortement modifiées par l’existence d’une hypovolémie, d’un troisième secteur, d’une hypoprotidémie ou d’une insuffisance rénale, et par les conditions locales (pH, présence de débris cellulaires, coque fibreuse...).
Foitzik [34], dans un modèle expérimental chez le rat, montre que, durant l’évolution d’une PA, les concentrations pancréatiques des antibiotiques peuvent varier dans le temps en fonction des modifications morphologiques des tissus pancréatiques (oedème, inflammation, nécrose) et de celles de la microcirculation. Par exemple, les concentrations importantes d’imipénème au début d’une PA vont diminuer en même temps que l’oedème alors que la nécrose apparaît. À l’inverse, les concentrations de céfotaxime basses en phase d’oedème tendent à augmenter avec la normalisation de la microcirculation et de l’oedème.
À partir des données expérimentales et cliniques récentes de la littérature [8, 11, 74, 92, 98], il est possible de distinguer trois groupes d’antibiotiques selon leur pénétration dans les lésions de PAN (tableau VII).
Une antibiothérapie prophylactique est-elle justifiée de façon précoce ? Cette question repose sur la relation qui existe entre surinfection de nécrose et mortalité, l’utilisation d’une antibiothérapie prophylactique devant en théorie réduire la mortalité et la morbidité des PAN. Les études initiales, qui utilisaient de l’ampicilline ou de l’amoxicilline, n’ont montré aucun effet bénéfique [74, 108], ce qui n’est pas étonnant puisque les aminopénicillines diffusent mal dans les lésions pancréatiques [98]. Mais les modèles expérimentaux récents [74, 108] et cinq études cliniques publiées depuis 1993 ont relancé le débat et sont à l’origine de l’existence d’une controverse :
– Pederzoli [70], dans une étude multicentrique randomisée ouverte, inclut 74 PAN sévères (critère de Ranson moyen : 3,7 nécrose prouvée par TDM), qui sont randomisées en deux groupes : imipénème 500 mg/8 heures pendant 14 jours versus absence d’antibiothérapie initiale.
Dans le groupe contrôle, 30 % des patients développent une surinfection de nécrose contre 12 % dans le groupe imipénème (p < 0,001).Mais l’analyse des résultats montre que les deux groupes ne sont pas de gravité identique, que dans le groupe contrôle, certains patients reçoivent des antibiotiques pour des infections nosocomiales « non pancréatiques », et qu’enfin il n’existe pas de différence en termes de mortalité ni de survenue de défaillances d’organes ;
– Sainio [87],
dans une étude prospective randomisée, compare l’absence d’antibiothérapie précoce à l’utilisation de céfuroxime (1,5 g/8 heures jusqu’à guérison, avec un maximum de 14 jours de traitement). Il existe une diminution significative de la mortalité et du nombre total d’épisodes infectieux (mais il s’agit essentiellement d’infections urinaires ou sur cathéter) dans le groupe céfuroxime.
En revanche, il n’existe aucune différence sur le pourcentage d’infection de nécrose et les deux groupes sont comparables quant à la durée de séjour et au nombre d’indications opératoires ou de drainages percutanés. De plus, les 60 patients inclus sont de gravité variable et, entre le sixième et le neuvième jour, 20 patients dans le groupe céfuroxime, ainsi que 23 patients dans le groupe contrôle reçoivent une antibiothérapie, soit pour une infection intercurrente, soit en raison d’un tableau évolutif avec des signes infectieux.
Et, en l’absence de prélèvements microbiologiques positifs, le traitement probabiliste associe une antibiothérapie à très large spectre :
 vancomycine, imipénème et fluconazole 
– Schwarz [90] compare de façon prospective 20 PAN randomisées en un groupe contrôle et un groupe recevant l’association ofloxacine (200 mg/12 heures) et métronidazole (500 mg/12 heures). Il n’existe pas de différence entre les deux groupes ni sur la mortalité, ni sur le pourcentage d’infection de nécrose. En revanche, l’amélioration clinique est significativement plus rapide dans le groupe recevant des antibiotiques (modification de l’APACHE II entre j1, j5 et j10) ;
– Delcenserie [23], dans une étude prospective randomisée qui inclut 23 PAN alcooliques (score TDM supérieur ou égal au stade D), montre que l’association ceftazidime-amikacine-métronidazole pendant 10 jours s’accompagne d’une tendance à la diminution du nombre de décès et d’une baisse significative du nombre d’infections de nécrose et du nombre de chocs septiques ;
– Ho [41] analyse dans une étude rétrospective trois périodes différentes : pas d’antibiothérapie (50 PAN), antibiothérapie variable sans protocole (55 PAN), imipénème 500 mg/8 heures pendant 4 semaines (75 PAN). Les taux d’infection de nécrose diminuent progressivement de 76 % à 45 % (p = 0,03), puis à 27 % (p = 0,04). En revanche, il n’existe aucune modification significative de la mortalité.
Tous ces travaux présentent des biais méthodologiques : pas d’étude en double aveugle, effectifs trop faibles (d’où l’impossibilité de mettre en évidence des différences significatives par manque de puissance statistique), critères d’inclusion ne permettant pas d’avoir des séries homogènes en termes de gravité, et même si ces résultats suggèrent qu’une antibiothérapie prophylactique est indiquée dans les PAN les plus graves [6, 74, 108], ils paraissent insuffisants pour en faire un standard de traitement [7, 36]. De nouvelles études prospectives randomisées en double aveugle sont nécessaires pour pouvoir trancher. Il est également indispensable de définir le degré minimal de sévérité où un gain réel de la prophylaxie existe. Pour cela, d’autres critères de jugement que la mortalité et les indications de la chirurgie et des drainages devront sans doute être validés (par exemple, l’apparition de défaillances d’organes...). Il faudra également déterminer si les baisses de la mortalité et de la morbidité sont attribuables à la diminution des infections de nécrose ou à celle des infections extrapancréatiques, évaluer le risque écologique d’une antibioprophylaxie prolongée et vérifier si, à gravité égale, le risque infectieux est le même pour les pancréatites alcooliques et les pancréatites biliaires. Si une décision d’antibioprophylaxie est prise, il est probable que l’imipénème (malgré son coût) ou l’association fluoroquinolonemétronidazole (malgré son absence d’action sur Enterococcus sp. et les streptocoques) soient les mieux adaptés.
Il n’est cependant pas certain que les entérocoques doivent être pris en compte [36, 74]. La durée de la prophylaxie n’est également pas clairement définie. Il semble cependant que l’antibiothérapie doive être précoce et poursuivie pendant 3 à 4 semaines, puisque le risque de surinfection existe dès le début et que le risque cumulé augmente avec le temps pour devenir stable après la troisième ou la quatrième semaine [38, 79, 83, 105].
La DDS peut-elle être une alternative ? Étant donné le rôle joué par le tube digestif dans les surinfections de nécrose [54, 86, 108], il est logique de penser qu’une DDS puisse en diminuer l’incidence, surtout qu’il semble qu’une colonisation intestinale par les bacilles à Gram négatif (Escherichia coli excepté) soit un facteur de risque majeur d’infection de nécrose et de mortalité [53]. De plus, plusieurs modèles expérimentaux de PA montrent un bénéfice de la DDS : diminution du nombre de bactéries retrouvées dans le pancréas et/ou diminution de la mortalité [7, 36, 74, 108].

Chez l’homme, une seule étude clinique prospective et randomisée a été effectuée. Elle montre que la DDS (colistine, norfloxacine et amphotéricine B) diminue l’incidence des infections de nécrose, le nombre de laparotomies et la mortalité secondaire (supérieure à 15 jours) et qu’en analyse multivariée, la DDS est un facteur de bon pronostic [54]. Cependant, deux biais existent dans ce travail. D’une part, de la céfotaxime est administrée en intraveineuse dans le groupe DDS. Et d’autre part, la différence sur la mortalité ne devient significative que dans un sous-groupe « PAN graves » qui a été défini a posteriori.
D’une façon plus générale, il faut rappeler que les programmes de DDS en réanimation sont associés à l’émergence de cocci à Gram positif, et en particulier de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, et que les protocoles de DDS sont très astreignants pour l’équipe soignante, si bien que la plupart des équipes de réanimation ne les utilisent pas.

Tableau VII. – Classification des antibiotiques selon leur pénétration dans la nécrose pancréatique et les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la plupart des germes isolés dans la nécrose pancréatique.
Groupe A
Concentrations basses < CMI
- Aminosides
- Aminopénicillines
- Céphalosporines de première génération
Groupe B
Concentrations individuelles variables, imprévisibles
- Mezlocilline
- Pipéracilline
- Céphalosporines de troisième génération (céfotaxime+++)
Groupe C
Concentrations élevées > CMI
- Imipénème
- Quinolones (péfloxacine, ciprofloxacine+++)
- Imidazolés
- Céfopérazone


SUPPORT NUTRITIONNEL
La nutrition précoce fait partie intégrante de la prise en charge de ces patients qui deviennent rapidement dénutris. Classiquement, la NE est contre-indiquée et la nutrition parentérale totale (NPT) est le standard de traitement. En fait, cette attitude thérapeutique s’appuie sur le principe de la mise au repos du pancréas, alors que les fonctions pancréatiques n’ont jamais été explorées au cours des PAN. Il semble même que la NPT n’ait aucun effet sur la mortalité ni sur l’incidence et la sévérité des défaillances d’organes au cours des PAN [108], alors que ses effets indésirables sont bien connus chez les patients de réanimation (augmentation de la translocation bactérienne à partir du tube digestif, effets immunosuppresseurs, augmentation des complications infectieuses et des sepsis liés aux cathéters, augmentation importante des coûts...). Pour toutes ces raisons, il existe une tendance, depuis plus de 10 ans, à utiliser de façon préférentielle la NE précoce chez tous les patients de réanimation.
Dans le cadre des PA modérées ou peu sévères, il est classique d’utiliser une NE soit par jéjunostomie (après l’angle de Treitz, ce qui théoriquement n’a aucune influence sur le volume des sécrétions pancréatiques exocrines), soit par l’intermédiaire d’une sonde lestée gastrique ou transpylorique (ces dernières permettant une alimentation malgré l’existence d’une gastroparésie) [108]. En revanche, il n’existe que deux études prospectives randomisées qui ont comparé la NPT et la NE dans des PAN sévères :
– Kalfarentzos [45] montre que la NE précoce (avant la 48e heure), par un tube nasojéjunal, avec une diète semi-élémentaire, a moins d’effets indésirables que la NPT (besoins en insuline, inflation hydrosodée, infections liées aux cathéters...).
Mais surtout, le groupe NE présente moins de complications septiques pancréatiques et extrapancréatiques ;
– pour Windsor [109], la NE à la phase aiguë des PAN semble moduler de façon bénéfique les réponses inflammatoires, alors que les capacités antioxydatives diminuent dans le groupe NPT. Les critères de jugement sont l’APACHE II et le dosage plasmatique de la CRP qui diminuent plus vite et de façon plus marquée dans le groupe NE.
Ces résultats, qui plaident en faveur de la NE précoce, doivent être pondérés par ceux d’une étude portant sur la reprise de l’alimentation orale. Dans un collectif de 116 patients ayant présenté une PA depuis moins de 30 jours, 21 % d’entre eux ont présenté une récidive douloureuse lors de la réalimentation (dans les 2 premiers jours pour la moitié d’entre eux), alors qu’une récidive de PA avec rechute symptomatique et morphologique est survenue dans 4 %des cas. L’analyse multivariée permet de retenir trois facteurs de risque indépendants : un score de Balthazar supérieur ou égal à D, l’existence d’un syndrome douloureux initial de plus de 11 jours et une lipasémie supérieure à trois fois la normale dans les 48 heures précédant la réalimentation [52].
Au total, sur les données de la littérature, on peut conclure que la NE n’est pas plus délétère que la NPT et semble même présenter des avantages.
On peut faire les recommandations suivantes :
– PA modérée, non compliquée : pas de support alimentaire, reprise d’une alimentation orale précoce ;
– en cas d’intervention chirurgicale : mise en place peropératoire d’une jéjunostomie ou, mieux, d’un tube nasojéjunal ;
– si score de Ranson supérieur à 3 : mise en route d’un support nutritionnel à j2 ou j3, de préférence par NE (augmentation très progressive des apports +++), avec relais par NPT en cas d’intolérance.

DIALYSE PÉRITONÉALE ET DRAINAGE DU CANAL THORACIQUE
Le principe de la dialyse péritonéale repose sur l’épuration des enzymes protéolytiques et lipolytiques, des prostaglandines, des peptides vasoactifs libérés dans l’abdomen, qui contient le plus souvent de l’ascite.
La dialyse péritonéale entraîne une amélioration clinique rapide avec disparition du syndrome douloureux, une correction de l’état de choc et une amélioration du tableau respiratoire. En revanche, il ne semble pas que la dialyse péritonéale ait une influence sur la morbidité et la mortalité des PA [43, 59]. Pour Ranson, si le lavage est poursuivi plus de 1 semaine, il semble exister une diminution très marquée de la mortalité attribuable aux surinfections de nécrose et aux abcès (0 % versus 20 % dans le groupe contrôle). Mais ces résultats sont sujets à caution, les patients du groupe contrôle ayant bénéficié d’un lavage péritonéal dans les 48 premières heures [76].
En fait, à l’heure actuelle, la dialyse péritonéale est abandonnée par la plupart des équipes et il n’existe aucune étude contrôlée, randomisée, permettant de conclure à l’existence d’un éventuel bénéfice de la technique.
Le drainage du canal thoracique a été proposé, dans les tableaux de PAN sévère avec SDRA, afin d’éliminer les « agents toxiques » avant leur passage dans la circulation systémique. Même s’il semble exister une amélioration passagère de l’oxygénation et de l’instabilité hémodynamique [25], cette technique ne présente aucun bénéfice prouvé et ne modifie pas l’incidence des complications tardives.
De plus, elle est responsable d’une perte protidique massive et d’un risque de déplétion lymphocytaire majeure si le drainage est prolongé [10].

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