Taysir Assistance.TNPhilippe Duvaldestin : Professeur, chef du service d'anesthésie et de réanimation
Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex France
Résumé
L'absorption et la distribution des anesthésiques par inhalation est régie principalement par leur solubilité tissulaire. Les nouveaux anesthésiques tels que le desflurane et le sévoflurane sont moins solubles dans le sang (coefficient de partage sang/gaz inférieur à(1) et donc plus rapidement distribués dans les différents groupes tissulaires et éliminés après arrêt de leur inhalation. Lors de l'induction anesthésique, le transfert alvéolocapillaire et vers les tissus richement vascularisés (cerveau, coeur, foie, reins) est rapide. II existe cependant un temps de latence dans l'équilibre entre le sang et le cerveau. Ce temps de latence est plus court pour le protoxyde d'azote et le desflurane que pour les autres anesthésiques car ces deux agents sont pratiquement aussi solubles dans le cerveau que le sang. Les facteurs qui influencent la vitesse d'élévation de la concentration alvéolaire sont leur solubilité dans le sang, la concentration du deuxième gaz (protoxyde d'azote), la ventilation alvéolaire et le débit cardiaque. Le vitesse de réveil est également dépendante de la solubilité de l'anesthésique dans le sang. La diminution de la concentration alvéolaire d'anesthésique est plus rapide avec le protoxyde d'azote, le desflurane et le sévoflurane
La durée d'exposition à un anesthésique affecte la vitesse de décroissance de la concentration alvéolaire au réveil. Cela est valable pour les anesthésiques les plus solubles dans le sang, mais sans importance pour le protoxyde d'azote, le desflurane et le sévoflurane.
PRINCIPES GÉ NÉ RAUX
Les anesthésiques par inhalation ont des caractéristiques pharmacocinétiques avantageuses permettant un ajustement rapide de la concentration efficace ainsi que son monitorage direct puisque la concentration expirée est en relation directe avec la concentration artérielle systémique.
Les nouveaux agents anesthésiques sont caractérisés par une faible solubilité dans le sang, ce qui les rend beaucoup plus maniables. En effect la vitesse d'induction et de réveil, ainsi que la modulation du niveau d'anesthésie, sont très influencées par le degré de solubilité dans le sang des anesthésiques par inhalation. Ainsi, moins l'anesthésique est soluble dans le sang et plus sont rapides l'induction, le réveil et la vitesse d'ajustement du niveau anesthésique en cours d'anesthésie.
Les anesthésiques par inhalation sont délivrés aux patients au niveau pulmonaire à l'aide d'appareils d'anesthésie qui permettent de délivrer des débits et des concentrations de gaz avec précision ; ils sont munis en règle de dispositifs limitant la pollution atmosphérique par les anesthésiques volatils halogénés.
CONCENTRATION ALVÉ OLAIRE MINIMALE
L'action des anesthésiques par inhalation est estimée par la concentration alvéolaire minimale (CAM). C'est la concentration alvéolaire ou celle mesurée durant la phase téléexpiratoire qui provoque chez la moitié des sujets étudiés une absence de réponse à un stimulus nociceptif, le stimulus étant en règle équivalent à une incision cutanée. Cette notion, essentiellement intéressante en pharmacologie, est beaucoup moins applicable en pratique.
Tout d'abord une CAM ne suffit à procurer une anesthésie que chez la moitié des patients. Même en appliquant une concentration équivalente à 1,3 ou 1,5 CAM, la grande variabilité de la CAM fait qu'en pratique la concentration alvéolaire délivrée au patient est modulée en fonction de la réponse clinique. La mesure de la CAM permet essentiellement de comparer les anesthésiques entre eux (tableau 1) et d'évaluer l'effet de situations physiologiques (âge, sexe, gestation, température, durée d'anesthésie). Le concept de CAM permet également d'appréhender le mécanisme de l'anesthésie. Le fait que des molécules très différentes aient le même effet anesthésique et que leur mélange provoque un effet équivalent quantifiable en termes de fraction de CAM, est en faveur d'une action non spécifique des anesthésiques généraux. Ainsi une CAM d'halothane, d'isoflurane ou de des flurane en oxygène pur est équivalente à une demi-CAM d'isoflurane dans un mélange O2/N2O, 40/60 % . La CAM du protoxyde d'azote est estimée entre 1,15 et 1,4 atm. La seconde observation est la relation de proportionnalité inverse entre la puissance anesthésique (inverse de la CAM) et la liposolubilité [14]. La liposolubilité des anesthésiques généraux par inhalation a été évaluée dans différents milieux lipidiques tendant à reproduire les caractéristiques de liposolubilité du cerveau. À l'équilibre entre le sang et le cerveau, la concentration alvéolaire d'anesthésique représente la pression partielle cérébrale au niveau du site d'action. Pour un certain nombre d'anesthésiques par inhalation, à une CAM de 1,3 correspond une concentration d' environ 21 mmol/L de lipides cérébraux. Cette constatation suggère un effet non spécifique de différents agents anesthésiques lorsqu'ils ont atteint une concentration critique sur le site d'action.
ABSORPTION ET DISTRIBUTION
L'absorption dans le sang artériel, la distribution et l'élimination des anesthésiques par inhalation sont souvent décrites selon un modèle à cinq compartiments. L'administration intrapulmonaire est équivalente à l'injection intraveineuse continue de doses fixées. La concentration est déterminée sur l'évaporateur et le débit par rapport à la ventilation alvéolaire.
Diffusion alvéolocapillaire
La diffusion des anesthésiques par inhalation est instantanée. En comparaison avec les gaz respiratoires, les gaz anesthésiques sont très solubles dans les composants lipidiques et l'équilibre entre la pression partielle alvéolaire et la pression capillaire pulmonaire est complet.
Ainsi en l'absence de shunt intrapulmonaire, la pression partielle alvéolaire d'anesthésique est égale à celle du sang artériel. Le monitorage de la concentration alvéolaire d'anesthésique permet en théorie une mesure en temps réel de l'effet anesthésique. Il existe en fait un décalage entre l'évolution de la concentration alvéolaire et des concentrations cérébrale et myocardique, ces deux tissus cibles étant les plus importants à considérer en pratique. Le décalage entre l'évolution de la concentration alvéolaire ou sanguine et le cerveau peut être estimé en termes de constante de temps.
Notion de constante de temps
Considérons le volume d'un compartiment V parcouru par un fluide de débit Q et contenant une substance à la concentration Ci. Initialement la concentration de la substance étudiée dans V est nulle ; après l'introduction du fluide dans V, cette concentration C tend progressivement à s'élever vers la concentration Ci selon la relation exponentielle : C = Ci (1 - e-t/α).
Lorsque t = α (constante de temps), e-t/α = e-1 (c'est-à-dire 0,37) ; C est alors égal à 63 % de Ci [C = Ci (1 - 0, 37)]. Pour des valeurs de t égales à deux, trois et quatre fois α, les valeurs de C sont respectivement de 86 %, 95 % et 98 % de Ci.
Ainsi, il est considéré que l'équilibre de concentration entre la concentration du fluide parcourant le volume V est obtenu au bout de 3 à 4 constantes de temps. Les relations entre clairance et volume du compartiment ou lavage d'un volume par un débit sont équivalentes. La constante α est exprimée en min-1. La constante de temps (en minutes) est son inverse, elle est égale au rapport du volume divisé par le débit et au temps nécessaire pour que le débit soit égal au volume. La courbe de lavage de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) par un gaz inerte si la ventilation alvéolaire est de 4 L.min-1 a une constante de temps d'environ 1 minute.
L'application de cette notion au cerveau permet d'évaluer la vitesse d'équilibre (3 à 4 constantes de temps) des concentrations alvéolaire et cérébrale. Le débit est le débit sanguin cérébral DSC (1 L.min-1) multiplié par la solubilité de l'anesthésique dans le sang (s), le volume est celui du cerveau (1,4 L) multiplié par le coefficient de solubilité moyen de l'anesthésique dans le cerveau ( SNC). Globalement, la constante de temps (sang/cerveau) de la plupart des anesthésiques est équivalente à une fois et demie le rapport de solubilité cerveau/sang. Ce rapport est égal au produit : cerveau/gaz = cerveau/sang × sang/gaz (tableau I). Ce rapport est sensiblement voisin de 2 pour la plupart des anesthésiques par inhalation. Il est cependant le plus bas pour le protoxyde d'azote (1,1) et le desflurane (1,4). La mesure directe de ce rapport chez le rat montre que des valeurs semblables sont observées pour l'halothane (1,62) et le sévoflurane (1,64). Cela conduit chez l'homme à un rapport cerveau/gaz qui est sensiblement plus bas, 0,54 pour le desflurane que le sévoflurane 1,15 (45). Il peut ainsi, sur des délais très courts de quelques minutes (notamment lors de l'induction), exister des différences notables de pressions partielles entre l'alvéole et le cerveau avec les anesthésiques de solubilité moyenne (halothane, isoflurane).
Ces différences de concentration ou de pression partielle sont également à considérer au niveau cardiovasculaire. Une concentration excessive en anesthésique halogéné peut entraîner une dépression cardiovasculaire sévère qui n'est pas toujours rapidement réversible, même si la concentration inspirée est réduite à zéro. Dans ces circonstances, la concentration alvéolaire d'anesthésiques ne diminue pas aussi rapidement qu'il est souhaité compte tenu de la baisse du débit cardiaque. L'évolution de la concentration myocardique en anesthésique halogéné est également décalée par rapport à celle de la concentration alvéolaire. Le faible rapport de solubilité sang/cerveau du N2O et du desflurane permet un ajustement plus rapide du niveau anesthésique .
Distribution tissulaire
La distribution tissulaire des anesthésiques par inhalation a été décrite selon des modèles pharmacocinétiques. Pour faciliter la compréhension des phénomènes influençant la distribution des anesthésiques par inhalation, des modèles dits « par intuition » ont été décrits.
La distribution des anesthésiques par inhalation selon le modèle de Munson et Bowers [30] décrit la répartition du débit cardiaque (DC) vers les différents groupes tissulaires chez l'adulte (fig 1). Ainsi, 75 % du DC est destiné au groupe des tissus richement vascularisés (TRV) dont le volume tissulaire est d'environ 5 L comprenant le cerveau, le coeur, le foie et les reins, 18 % du DC est destiné à la masse musculaire (M) d'un volume moyen de 30 L.
La graisse (G) ne reçoit que 5 % du DC et les tissus pauvrement vascularisés (TPV) correspondant au tissu conjonctif 1,5 % du DC.
D'autres modèles ont été proposés, notamment celui de Mapleson [27, 29] qui illustre pourquoi il existe un gradient de concentration important entre le gaz inspiré et le gaz alvéolaire (fig 2). Le modèle de Mapleson propose une explication au gradient de concentration air alvéolaire-air inspiré. Le niveau de concentration alvéolaire est fonction des quantités d'anesthésique entrant et sortant de l'alvéole. L'apport initial est égal à la ventilation alvéolaire multipliée par la concentration inspirée. La quantité d'anesthésique quittant l'alvéole est initialement égale au débit cardiaque multiplié par le coefficient de solubilité dans le sang de l'anesthésique. Pour des anesthésiques de solubilité moyenne dans le sang comme l'halothane dont le coefficient de solubilité sanguin est 2,3, cette quantité quittant l'alvéole est initialement importante comparée au débit de gaz entrant puisque le débit cardiaque et la ventilation alvéolaire sont de grandeurs voisines.
Secondairement, la concentration alvéolaire est dépendante du débit de fuite : débit cardiaque concentration artérielle et du débit d'apport : (ventilation alvéolaire concentration inspirée) + (débit cardiaque concentration veineuse).
Au fur et à mesure que l'anesthésique se distribue dans les tissus, la concentration veineuse augmente. Ainsi, lorsque le groupe de TRV est en équilibre avec le sang artériel ce qui est obtenu en 3 à 4 constantes de temps du système, la différence artérioveineuse est inférieure à 25 % et la fuite est moins importante. Ainsi trois phases peuvent être schématiquement décrites dans la montée de la concentration alvéolaire. Initialement une phase de montée rapide durant la première minute qui correspond à la courbe de lavage alvéolaire, une phase de montée plus lente qui correspond à la diffusion vers les tissus richement vascularisés entre la 2e et la 10-15e minute, et une phase beaucoup plus lente qui correspond essentiellement au stockage musculaire.
Plus récemment, d'autres modèles équivalents à ceux utilisés pour décrire la pharmacocinétique des agents intraveineux ont été utilisés .
Evolution de la concentration alvéolaire
Ainsi le facteur principal gouvernant l'évolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée en fonction du temps est la solubilité de l'anesthésique dans le sang. Trois groupes peuvent être individualisés : les anesthésiques peu solubles dont le coefficient de solubilité est inférieur à 1 : le desflurane (0,42), le sévoflurane (0,63) et le protoxyde d'azote (0,47) ; ceux de solubilité moyenne 1,5 à 2,5 fois celle dans l'air : isoflurane (1,4), enflurane (1,8), halothane (2,4) ; des anesthésiques très solubles, 10 fois plus dans le sang, le méthoxyflurane (13), l'éther (12).
L'évolution de la concentration alvéolaire (FA) des différents agents par rapport à la concentration inspirée (FI) en fonction du temps a pu être comparée en maintenant le débit cardiaque et la ventilation alvéolaire constants (fig 3).
L'évolution dans le temps du rapport FA/FI est fonction du coefficient de solubilité dans le sang de l'anesthésique. Ce rapport tend vers 100 % d'autant plus rapidement que l'anesthésique est peu soluble dans le sang. Ainsi, le rapport FA/FI atteint une valeur proche de 100 % dès la deuxième minute avec le protoxyde d'azote. Avec les anesthésiques de solubilité moyenne, l'élévation du rapport FA/FI est beaucoup plus lente.
Le rapport FA/FI après 15 minutes d'inhalation d'une concentration inspirée constante est de 55 % avec l'halothane, de 61 % avec l'enflurane et l'isoflurane. Ce rapport s'élève plus rapidement avec les nouveaux anesthésiques halogénés ; ainsi, à la 15e minute, le rapport FA/FI est de 81 % avec le sévoflurane et de 88 % avec le desflurane.
Les nouveaux anesthésiques halogénés sont utilisés à des concentrations élevées, compte tenu de leur faible puissance anesthésique. Ces concentrations élevées sont génératrices de consommation importante en termes de volume de liquide anesthésique. Cependant, cette consommation est limitée par le caractère peu soluble de ces agents dont la distribution tissulaire est beaucoup moins importante. À condition d'utiliser un circuit anesthésique avec réinhalation et faible débit de gaz frais, la consommation de ces anesthésiques n'est pas génératrice d'un surcoût important.
Effet de la concentration de gaz dans le mélange inspiré
Effet de la concentration du premier gaz
Le transfert de gaz de l'air inspiré vers l'alvéole est fonction de la ventilation alvéolaire et du gradient de pression partielle mais aussi de la valeur absolue de la pression partielle dans l'air inspiré. La concentration alvéolaire d'anesthésique se rapprochera d'autant plus rapidement de la concentration inspirée que celle-ci est plus élevée. Cet effet est bien montré pour le protoxyde d'azote (fig 4), lorsque sa concentration dans l'air inspiré s'élève de 10 à 70 %.
Deux facteurs participent à cet effet de concentration : d'une part l'effet de concentration du gaz restant (fig 5) d'autre part l'élévation du débit inspiratoire.
Effet de la concentration du gaz restant
Si le poumon est rempli avec un mélange gazeux contenant 1 % de protoxyde d'azote et si la moitié est captée dans le sang, la concentration de protoxyde d'azote est diminuée de moitié mais le volume pulmonaire n'est pratiquement pas diminué (de 100 à 99,5 %)(fig 5A, B). En revanche, si le poumon est rempli avec un mélange contenant 80 % de protoxyde d'azote (fig 5, C) et si la moitié est captée dans le sang, le volume pulmonaire devrait diminuer de 40 % et la concentration de N2O résiduel s'abaisserait de 80 à 66 % (fig 5, D).
Elévation du débit inspiratoire
En fait, le volume de la capacité résiduelle fonctionnelle ne diminue pas lorsque des volumes importants de gaz sont captés en raison de l'augmentation du débit inspiratoire. Ainsi, dans l'exemple choisi, en raison de l'élévation du débit inspiré, la concentration alvéolaire ne s'abaissera-t-elle que de 80 à 72 % (fig 5, E).
Effet du deuxième gaz
L'augmentation du débit inspiratoire due au captage du protoxyde d'azote entraîne une élévation de l'apport des autres gaz administrés de façon concomitante [16] (fig 4). Ce phénomène, observé lors de l'induction de l'anesthésie, se traduit par une élévation plus rapide de la concentration alvéolaire d'anesthésique halogéné. Un autre cas de figure plus théorique que pratique a également été décrit sous l'expression « effet du deuxième gaz ».
La situation a été reproduite expérimentalement chez le chien : l'administration d'halothane en oxygène pur durant plusieurs heures conduit à une saturation des différents tissus en halothane. L'introduction de 70 % de protoxyde d'azote dans le mélange O2-halothane provoque une élévation de la concentration alvéolaire d'halothane qui dépasse la concentration inspirée.
Variations ventilatoires et circulatoires
Jusqu'à présent, l'étude de la concentration alvéolaire de gaz anesthésique n'a été envisagée que dans des conditions physiologiques chez un sujet standard ayant une ventilation alvéolaire et un débit cardiaque normaux. L'évolution de la concentration alvéolaire dans différentes circonstances physiologiques ou pathologiques doit aussi être envisagée.
Effets de variations isolées de la ventilation alvéolaire
La concentration alvéolaire de gaz anesthésique s'élève d'autant plus vite que la ventilation alvéolaire est élevée [31] ; cet effet est plus prononcé pour les anesthésiques moyennement solubles dans le sang. Ainsi, la concentration alvéolaire d'halothane est plus modifiée par la ventilation que celles du protoxyde d'azote et du desflurane. Par exemple, si le rapport FA/FI de l'halothane est de 30 %, 20 minutes après le début de l'anesthésie, chez un patient ayant une ventilation alvéolaire de 2 L·min-1, ce rapport serait de 65 % si la ventilation était de 8 L·min-1, et correspond donc à une quantité d'halothane délivrée aux tissus qui est doublée (fig 6). L'hyperventilation devrait donc avoir pour effet d'accélérer la vitesse de l'induction de l'anesthésie. En fait, l'alcalose respiratoire qui lui est associée a pour effet de diminuer le débit sanguin cérébral. Cette diminution du débit sanguin cérébral retardera la vitesse d'équilibration de la pression partielle entre le sang et le cerveau et contrebalance l'effet précédent. Ici encore, le résultat dépend de la solubilité de l'anesthésique. Pour un composé très peu soluble, l'élévation du rapport FA/FI est négligeable par rapport à la diminution du débit sanguin cérébral.
Les anesthésiques généraux ont tous un effet dépresseur ventilatoire au-delà d'une certaine concentration cérébrale. Cette dépression de la ventilation entraîne une autolimitation de l'effet anesthésique si le patient est maintenu en ventilation spontanée : sous l'effet d'une concentration cérébrale trop élevée, survient un arrêt de la ventilation ; en l'absence de ventilation, alors que la circulation pulmonaire et la distribution tissulaire persistent, les concentrations alvéolaire et cérébrale d'anesthésique tendent à s'abaisser se traduisant par la reprise d'une ventilation spontanée. Ce phénomène tend à limiter le risque de surdosage anesthésique halogéné contrairement à la situation du patient soumis à une ventilation contrôlée.
Effets de variations isolées du débit cardiaque
Les variations du débit cardiaque ont un effet inverse à celui de la ventilation alvéolaire (fig 7). De même que pour la ventilation, l'étendue des effets est dépendante de la solubilité du gaz. Plus l'anesthésique est soluble et plus les effets circulatoires seront importants. Chez le malade en état de choc, des concentrations alvéolaires inhabituellement élevées d'anesthésiques peuvent être observées. En cas d'insuffisance circulatoire, il est donc préférable d'utiliser un anesthésique peu soluble dont la concentration alvéolaire sera moins modifiée.
Il existe une diminution constante du débit cardiaque au cours de l'anesthésie générale, quel que soit l'anesthésique utilisé. Si la ventilation alvéolaire est maintenue constante, l'inhalation d'une concentration élevée d'un anesthésique halogéné entraîne une chute du débit cardiaque, une élévation rapide de la concentration cardiaque et une élévation encore plus rapide de la concentration alvéolaire.
Modifications circulatoires et ventilatoires simultanées
Une élévation simultanée de la ventilation alvéolaire et du débit cardiaque s'observe chez les patients ayant de la fièvre ou une hyperthyroïdie. Dans cette situation, une élévation plus rapide du rapport FA/FI des anesthésiques les plus solubles est observée. Il faut cependant que les augmentations de la ventilation et du débit cardiaque soient très importantes pour que la concentration alvéolaire soit modifiée. Or, il est rare en pratique d'observer des circonstances où la ventilation et le débit cardiaque sont augmentés de plus de 100 %.
L'élévation du débit de perfusion des tissus richement vascularisés entraîne aussi une élévation plus rapide de la concentration alvéolaire. Le même phénomène s'observe en cas de shunt gauche-droit puisque le sang shunté revient au poumon avec la même pression partielle que dans l'alvéole. Chez l'enfant, une situation analogue est observée ; il existe une augmentation des débits sanguins tissulaires et de la ventilation alvéolaire rapportés au poids corporel comparé à l'adulte. Chez l'enfant et plus encore chez le nouveau-né, il existe une élévation plus rapide de la concentration alvéolaire de gaz anesthésique, surtout pour les anesthésiques les plus solubles .
L'induction de l'anesthésie est donc plusrapide chez l'enfant. Cet effet de l'âge est en partie annulé par les variations de la CAM.
L'augmentation du débit sanguin vers les territoires musculaires cutanés et la graisse ralentit la vitesse de l'induction de l'anesthésie. Au moment de l'induction, ces territoires et plus particulièrement la graisse jouent le rôle d'un réservoir de volume quasi infini. En pratique, au cours des états d'excitation, il existe une augmentation du débit sanguin musculaire associée à une élévation du débit cardiaque : ces deux phénomènes peuvent ralentir la vitesse de l'induction anesthésique. Une augmentation du débit sanguin dans le tissu adipeux s'observe également au cours du jeûne.
INFLUENCE DU CIRCUIT ANESTHÉSIQUE
L'utilisation d'un circuit avec réinhalation introduit deux nouveaux paramètres à considérer. D'une part le débit de gaz frais a un effet sur la concentration inspirée d'anesthésique, d'autre part l'adjonction d'un absorbeur à CO2 peut conduire à une interaction chimique entre les anesthésiques halogénés et la chaux sodée ou barytée.
Influence du débit de gaz frais
Dans un circuit avec réinhalation des gaz expirés, le débit de gaz frais peut être très variable selon les circonstances. En l'absence d'absorbeur à CO2 sur le circuit, il est admis qu'un débit de gaz frais égal au double de la ventilation par minute est nécessaire afin d'éviter le risque de réinhalation de CO2. À l'inverse, lorsque le circuit est totalement fermé et que les tissus ont été saturés en protoxyde d'azote, le débit de gaz frais minimal est égal à la consommation d'oxygène c'est-à-dire environ 200 à 250 mL d'oxygène/min.
L'équilibre entre le sang et les anesthésiques halogénés étant moins rapide que pour le protoxyde d'azote, il y aura lieu, en circuit totalement fermé, de poursuivre l'administration en l'adaptant aux renseignements fournis par l'analyseur de gaz. En pratique, le débit de gaz frais utilisé dans un circuit fermé varie entre 500 mL et 2 L·\min-1. L'évaporateur doit nécessairement être placé sur le circuit de gaz frais, c'est-à-dire en dehors du circuit. Si l'évaporateur était placé dans le circuit, il serait alors possible que la concentration inspirée atteigne la concentration de vapeur saturante puisque la concentration entrant dans l'évaporateur serait alors égale à la concentration du circuit.
La constante de temps de l'appareil d'anesthésie est égale au volume du circuit (2 à 7 L) divisé par le débit de gaz frais. La concentration d'anesthésique inspirée dans le circuit dépend de la quantité d'anesthésique délivrée sous forme de gaz frais et de la quantité expirée réinhalée. L'évolution dans le temps du rapport FI/FINF et FA/FINF est influencée par le débit de gaz frais et la solubilité dans le sang de l'anesthésique. Ainsi l'évolution dans le temps du rapport FI/FINF est très différente à faible débit de gaz frais pour l'halothane et pour le N2O. La saturation rapide des tissus en N2O explique que la quantité de gaz réinhalé contribue à la composition du gaz inspiré, alors que pour un anesthésique moyennement soluble le rôle de la réinhalation est beaucoup plus modeste.
Influence des variations ventilatoires en circuit fermé
L'utilisation d'un circuit avec réinhalation minimise le rôle de la ventilation alvéolaire sur la composition du gaz alvéolaire. L'augmentation de la ventilation alvéolaire conduit d'un côté à une élévation du rapport FA/FI, mais d'un autre côté à une diminution du rapport du inspiré sur le gaz frais FI/FINF (fig 8). Lors d'une hyperventilation, la composition du mélange inspiré est influencée de façon prépondérante par les gaz réinhalés par rapport au gaz frais, ce qui induit une baisse de la concentration inspirée. L'effet limitant de la ventilation est plus important aux faibles débits de gaz frais. La conséquence est que des concentrations anesthésiques stables peuvent être maintenues en circuit fermé chez un patient en ventilation spontanée, d'autant plus que l'agent halogéné est peu liposoluble.
Réaction des anesthésiques en présence de chaux sodée ou barytée
Selon leur formule chimique, les anesthésiques par inhalation sont plus ou moins stables.
La suppression des atomes de chlore et de brome conduit à une diminution de la puissance anesthésique mais aussi à une stabilisation de la molécule. Le desflurane est particulièrement stable chimiquement et ne contient plus que des ions fluors comme halogènes. L'halothane et le sévoflurane sont instables en présence de base forte.Ainsi l'halothane et le sévoflurane sont tous deux partiellement dégradés par la chaux. Les produits de dégradation du sévoflurane sont dénommés les composés A et B. La quantité de produits de dégradation est dépendante de la durée, de l'importance de la réinhalation, de la température et du type d'absorbeur. Les concentrations de composé A, exprimées en partie par million (ppm), dans le mélange gazeux des circuits ont été estimées. La concentration moyenne est de 12 à 37 ppm en présence de chaux sodée et de 24 à 41 ppm en présence de chaux barytée après 18 à 23 CAM heures d'anesthésie au sévoflurane avec un débit de gaz frais de 1 L·min-1.
Expérimentalement le composé A a une toxicité rénale qui survient pour des concentrations supérieures à 50 ppm [19]. La valeur la plus élevée est de 61 ppm chez un patient lors de l'utilisation de chaux barytée [18]. À noter que le produit de dégradation de l'halothane par la chaux sodée (le 2-bromo-2-chloro-1, 1-difluoréthylène ou BCDFE) a également une toxicité rénale potentielle qui n'a jamais eu de traduction clinique.
ÉLIMINATION DES GAZ LORS DU RÉ VEIL
É limination pulmonaire
L'arrêt de l'administration d'anesthésique halogéné (FI = 0) se traduit par une baisse progressive de la concentration alvéolaire. FAO est la valeur de la concentration alvéolaire au moment du passage à FI = 0. L'évolution dans le temps du rapport FA/FAO est utilisée pour estimer la vitesse de dissipation de l'effet des différents anesthésiques par inhalation (fig 9). Les facteurs influençant le rapport FA/FAO sont les mêmes en sens inverse que ceux influençant le rapport FA/FI à l'induction.
Le débit de gaz anesthésique entrant dans l'alvéole est égal au débit cardiaque multiplié par la différence artérioveineuse de concentration d'anesthésique et le débit sortant d'anesthésique au produit de la ventilation alvéolaire par FA. La baisse de FA/FAO est d'autant plus rapide que l'anesthésique est insoluble et que la ventilation alvéolaire est élevée. La faible solubilité dans le sang des nouveaux anesthésiques halogénés explique la baisse très rapide du rapport FA/FAO et la récupération plus rapide des principales fonctions cognitives qu'avec les anesthésiques de solubilité moyenne dans le sang [42]. La baisse de la concentration alvéolaire de protoxyde d'azote au-dessous des concentrations anesthésiques s'effectue en 3 à 4 minutes, quelle que soit la durée de l'anesthésie antérieure. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'interrompre de façon prématurée l'administration de N2O par rapport à l'heure de réveil escomptée. En revanche, il est nécessaire d'anticiper l'heure de l'arrêt de l'administration des anesthésiques halogénés de solubilité sanguine intermédiaire en tenant compte de la durée totale d'anesthésie.
L'équilibre de pression partielle des différents tissus en N2O est rapidement réalisé, en 10 à 15 minutes, ce qui explique que la vitesse de réveil après N2O soit indépendante de la durée d'exposition au N2O [13]. En revanche, il faut plusieurs heures pour saturer le muscle et la graisse avec l'halothane ; plus l'anesthésie aura été de longue durée plus les différents espaces de distribution de l'halothane auront été remplis et plus il faudra de temps pour les vider et obtenir une valeur de FA au-dessous de celle ayant des effets anesthésiques. Ainsi, moins l'anesthésique est soluble dans le sang mais aussi dans les tissus ; plus le réveil sera rapide et moins la vitesse de réveil sera dépendante de la durée de l'anesthésie. C'est pourquoi un réveil rapide et complet peut-il être obtenu avec le desflurane malgré une anesthésie de longue durée puisque cet anesthésique a un faible volume de distribution tissulaire. La vitesse de décroissance du rapport FA/FAO du desflurane est indépendante de la durée d'anesthésie [38]. À l'inverse, lors d'anesthésies de courte durée, la vitesse de réveil est peu influencée par la solubilité dans le sang de l'anesthésique .
Lors d'une inhalation de durée moyenne ou longue (plusieurs heures), la phase de réveil peut être retardée. Le retour à une concentration inférieure à la CAM est nécessaire pour obtenir le réveil. Si la concentration, en fin d'anesthésie, était de deux fois la CAM, le réveil pourrait être observé avec un décalage de plus de 20 minutes après l'arrêt de l'inhalation d'halothane par exemple.
Si les patients sont maintenus en ventilation spontanée, la dépression de la ventilation due aux anesthésiques retarde la phase de réveil puisque l'élimination des gaz anesthésiques est alors ralentie. L'hypoventilation alvéolaire secondaire à l'administration d'analgésiques centraux et/ou de myorelaxants, ralentit également l'élimination des agents inhalés. En pratique, le réveil peut être accéléré en cas d'inhalation prolongée d'halothane ou d'enflurane, par une phase d'hyperventilation plus ou moins longue selon la durée de l'inhalation antérieure.
Lors de la phase de réveil, l'arrêt brusque de l'inhalation de protoxyde d'azote peut produire un effet appelé hypoxie par diffusion. La quantité de protoxyde d'azote quittant le sang est beaucoup plus élevée que la quantité d'azote entrant dans le sang. Le protoxyde d'azote est en effet 34 fois plus soluble que l'azote dans le sang. Un plus grand nombre de molécules de protoxyde d'azote vient donc remplacer les molécules d'azote dans l'air alvéolaire. Ce phénomène entraîne transitoirement une dilution du contenu en oxygène alvéolaire. La baisse de la pression partielle alvéolaire d'oxygène s'associe à une baisse du contenu artériel en oxygène. Il existe aussi une diminution de la fraction alvéolaire de gaz carbonique par le même effet de dilution qui entraîne secondairement une hypoventilation alvéolaire et aggrave l'hypoxémie. Cet effet n'a pas de conséquence chez les sujets à poumons sains et peut être corrigé rapidement par l'administration d'oxygène pur durant 2 à 3 minutes à l'arrêt de l'inhalation de N2O. Le desflurane et le sévoflurane réduisent aussi le délai de réveil. Lors de la phase d'élimination, le rapport FA/FAO mesuré 5 minutes après l'arrêt des halogénés est en moyenne de 0,14 pour le desflurane et de 0,16 pour le sévoflurane, alors qu'il est de 0,22 pour l'isoflurane et de 0,25 pour l'halothane.
Élimination extrapulmonaire
La voie d'élimination naturelle des anesthésiques par inhalation est la voie respiratoire.
Très accessoirement, une très faible fraction peut être éliminée par voie cutanée. Les anesthésiques par inhalation sont des composés étrangers à l'organisme et, comme tous ces xénobiotiques, ils peuvent être dégradés, si leur formule chimique l'autorise, par le système des monoxygénases mixtes hépatiques fonctionnant avec l'un des isoenzymes du cytochrome P-450. Plus la formule chimique est stable, moindre est la probabilité de biotransformation. Cette biotransformation rend compte de certains effets secondaires.
Ainsi, la physiopathologie de l'hépatotoxicité de l'halothane fait-elle appel à une réaction immunoallergique entre un métabolite de l'halothane combiné à une des composantes de cytochrome P-450 au sein de l'hépatocyte [23]. Les accidents de néphrotoxicité dus au méthoxyflurane ont jusqu'a présent été attribués à l'augmentation de la concentration de fluor plasmatique ou intrarénal [3]. Le fluor est issu de la biotransformation hépatique du méthoxyflurane, mais également de l'enflurane et du sévoflurane catalysés par le système monoxygénasique.
Sans vouloir entrer dans le mécanisme de la néphrotoxicité induite par ces agents, il apparaît que l'action toxique du fluor est en partie remise en cause, puisque l'exposition prolongée au sévoflurane conduit à des concentrations plasmatiques élevées supérieures parfois au seuil de 50 μM·L-1 [24], mais sans qu'aucun accident de néphrotoxicité n'ait été rapporté [20], après plusieurs millions d'anesthésies au sévoflurane , ni qu'une diminution du pouvoir de concentration des urines n'ait pu être observée. Des valeurs estimées en pour-cent de la dose administrée sont proposées pour estimer quelle est la fraction de la dose métabolisée. Cette dose est en théorie égale à la concentration inspirée, multipliée par le débit inspiré, moins la concentration expirée multipliée par le débit expiré durant l'anesthésie, et durant la période postanesthésique. En fait, il existe quelques difficultés à mesurer cette fraction métabolisée : des concentrations faibles d'anesthésiques halogénés sont encore détectées plusieurs heures, voire plusieurs jours après une anesthésie à l'halothane ; l'halothane est métabolisé aux concentrations subanesthésiques.
À concentration anesthésique, l'halothane aurait plutôt un effet inhibiteur de son métabolisme.
Moyennant ces réserves, il est possible de comparer les agents entre eux et d'estimer que la fraction métabolisée représente environ 12 % pour l'halothane, 3 % pour le sévoflurane, 2,4 % pour l'enflurane, 0,2 % pour l'isoflurane et 0,04 % pour le desflurane [12]. La susceptibilité du desflurane à être biotransformé est estimée être 5 à 10 fois plus faible que celle de l'isoflurane
TRANSFERT DE PROTOXYDE D'AZOTE VERS LES CAVITÉS CLOSES
Le N2O, bien que peu soluble dans le sang et les tissus, est beaucoup plus soluble que l'azote, l'hydrogène ou le méthane. Le coefficient de partition sang/air du N2O est 34 fois plus grand que celui de l'azote. L'azote est le principal constituant des espaces clos, excepté dans le tube digestif, qui contient aussi du méthane et de l'hydrogène.
Le transfert de N2O vers ces cavités peut occasionner une modification soit de leur volume, soit de leur pression. Selon les propriétés élastiques des parois des cavités, ce transfert de gaz crée une variation de volume au niveau des sinus de la face ou de l'oreille moyenne.
La pression partielle de gaz anesthésique peut, au maximum, atteindre la pression partielle alvéolaire qui, en quelque sorte, crée une limite à la diffusion de ces gaz. L'azote ne peut pratiquement pas quitter ces cavités en raison de son insolubilité. Physiologiquement les seules cavités de l'organisme en continuité avec l'air ambiant sont les poumons, l'oreille moyenne et les sinus.
De l'air peut être présent dans un pneumothorax ou dans le tube digestif en cas d'occlusion. Si ces patients sont anesthésiés, avec un mélange oxygène-protoxyde d'azote (30-70. %), le gaz anesthésique va diffuser vers ces cavités dont la pression et le volume augmentent. En raison de la solubilité 34 fois supérieure du N2O par rapport à l'azote, et du gradient de pression ainsi réalisé lors de son inhalation, ce gaz entre beaucoup plus vite dans ces cavités que l'azote n'en sort. Le N2O est déconseillé au cours de certaines phases de la chirurgie de l'oreille. Ainsi, lors d'une tympanoplastie, il est recommandé d'interrompre l'inhalation de N2O lors de la pose du greffon. Il existerait aussi un risque d'hyperpression chez les malades ayant un pneumothorax récent [15]. Au cours des actes chirurgicaux où il existe un risque d'embolie gazeuse, leN2O élèverait aussi ce risque [32].
Expérimentalement, le volume d'air nécessaire pour entraîner la mort est de 0,55 mL·kg-1.
Ce volume est quatre fois plus faible en cas d'inhalation de 75 % de N2O. L'utilisation du N2O lors de l'entretien d'une anesthésie pour coeliochirurgie a fait l'objet de nombreuses controverses. Le N2O a été rendu responsable de l'incidence élevée de nausées et vomissements postcoelioscopie [1, 25], alors que d'autres études ont retrouvé des résultats diamétralement opposés [22, 34]. Actuellement, le N2O peut être utilisé lors de cholécystectomies laparoscopiques, sans causer de gêne au chirurgien par distensions intestinales ni aucune augmentation de l'incidence des nausées et vomissements postopératoires [41]. Toutefois, la proportion de N2O dans le CO2 du pneumopéritoine durant une laparoscopie chez l'animal atteint un plateau proche de la fraction expirée de N2O plus de 6 heures après l'induction [7].
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